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免疫检查点阻断已成为三阴性乳腺癌的标准治疗方案，但仅约半数患者能够从中获益。代偿性免疫调节通路可能限制 PD-1/PD-L1 阻断的疗效。ICOS 是一种诱导型共刺激受体，在活化的调节性 T 细胞（Tregs）上富集，可能构成此类免疫调节的一种途径，但其在乳腺癌免疫治疗中的作用尚不明确。本研究发现，ICOS 在肿瘤浸润性 Tregs 上选择性上调，并显示 ICOS⁺ Tregs 定位于富含耗竭 CD8 T 细胞的肿瘤生态位中。我们利用成像质谱流式细胞术分析了 279 例三阴性乳腺癌患者的 1,359 个肿瘤区域，并结合来自 129 位乳腺癌供者的单细胞转录组数据，证实了这种细胞及空间关联。遗传性敲除或药理学阻断 ICOS 可破坏这一肿瘤内 Treg 生态位，降低 Treg 活化及组织驻留相关程序的水平，同时增加具有组织驻留记忆表型的细胞毒性 CD8 T 细胞。在同系原位乳腺癌模型中，阻断 ICOS 可抑制原发肿瘤生长、减少自发性转移并延长生存期，且不破坏全身免疫稳态。无论采用新辅助还是辅助治疗，均可观察到治疗活性；联合阻断 ICOS 和 PD-1 则可进一步增强肿瘤控制效果。这些发现支持将 ICOS 阻断作为提升免疫检查点治疗效果的一种治疗策略。
1
澳大利亚拉筹伯大学癌症医学学院，维多利亚州邦多拉 3086；奥利维娅·牛顿-约翰癌症研究所，维多利亚州海德堡 3084；
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Chamikara Dushmantha Liyanage
1
澳大利亚拉筹伯大学癌症医学学院，维多利亚州邦多拉 3086；奥利维娅·牛顿-约翰癌症研究所，维多利亚州海德堡 3084；
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William John Hutchison
2
澳大利亚沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所，维多利亚州帕克维尔 3052；澳大利亚墨尔本大学，维多利亚州墨尔本；
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Kurtis Treller
1
澳大利亚拉筹伯大学癌症医学学院，维多利亚州邦多拉 3086；奥利维娅·牛顿-约翰癌症研究所，维多利亚州海德堡 3084；
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Liam Neil
1
澳大利亚拉筹伯大学癌症医学学院，维多利亚州邦多拉 3086；奥利维娅·牛顿-约翰癌症研究所，维多利亚州海德堡 3084；
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Yingnan Gao
3
澳大利亚南澳大利亚免疫基因组学癌症研究所，南澳大利亚州阿德莱德 5005；
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Belinda Yeo
4
奥利维娅·牛顿-约翰癌症研究所，维多利亚州海德堡 3084；Austin
健康，澳大利亚维多利亚州海德堡，邮编3084；
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John M Mariadason
1
拉筹伯大学癌症医学学院，澳大利亚维多利亚州邦多拉，邮编3086；Olivia Newton-John 癌症研究所，澳大利亚维多利亚州海德堡，邮编3084；
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Axel Kallies
5
彼得·多尔蒂感染与免疫研究所，澳大利亚维多利亚州帕克维尔，邮编3000；
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Conor J Kearney
1
拉筹伯大学癌症医学学院，澳大利亚维多利亚州邦多拉，邮编3086；Olivia Newton-John 癌症研究所，澳大利亚维多利亚州海德堡，邮编3084；
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Lisa A Mielke
6
拉筹伯大学癌症医学学院，澳大利亚维多利亚州邦多拉，邮编3086；Olivia Newton-John 癌症研究所，澳大利亚维多利亚州海德堡，邮编3084；拉筹伯大学拉筹伯分子科学研究所，澳大利亚维多利亚州邦多拉，邮编3086；
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Sadanand Vodala
7
勃林格殷格翰制药公司，美国里奇菲尔德；
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Robin L Anderson
1
拉筹伯大学癌症医学学院，澳大利亚维多利亚州邦多拉，邮编3086；Olivia Newton-John 癌症研究所，澳大利亚维多利亚州海德堡，邮编3084；
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Delphine Merino
1
澳大利亚维多利亚州邦多拉 3086，拉筹伯大学癌症医学学院；澳大利亚维多利亚州海德堡 3084，奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所；
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Anthony T Papenfuss
2
澳大利亚维多利亚州帕克维尔 3052，沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所；澳大利亚墨尔本，墨尔本大学；
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Vijay K Yadav
8
美国新泽西州纽瓦克，罗格斯新泽西医学院；
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Ajithkumar Vasanthakumar
9
澳大利亚维多利亚州帕克维尔 3000，彼得·麦卡勒姆癌症中心；
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Stefano Mangiola
10
澳大利亚维多利亚州帕克维尔 3052，沃尔特与伊丽莎·霍尔医学研究所；澳大利亚墨尔本，墨尔本大学；澳大利亚南澳大利亚州阿德莱德 5005，南澳大利亚免疫基因组学癌症研究所
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Bhupinder Pal
1
澳大利亚维多利亚州邦多拉 3086，拉筹伯大学癌症医学学院；澳大利亚维多利亚州海德堡 3084，奥利维亚·牛顿-约翰癌症研究所；
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bhupinder.pal{at}onjcri.org.au
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免疫检查点阻断已成为三阴性乳腺癌的标准治疗，但仅约半数患者能够从中获益。代偿性免疫调节通路可能会限制 PD-1/PD-L1 阻断的疗效。ICOS 是一种诱导型共刺激受体，在活化的调节性 T 细胞（Tregs）上表达丰富，可能参与此类免疫调节；然而，其在乳腺癌免疫治疗中的作用仍不明确。在本研究中，我们发现 ICOS 在肿瘤浸润性 Tregs 上选择性上调，并表明 ICOS⁺ Tregs 定位于富含耗竭型 CD8⁺ T 细胞的肿瘤微环境中。我们通过对 279 例三阴性乳腺癌患者的 1,359 个肿瘤区域进行成像质谱流式分析，并结合来自 129 位乳腺癌患者的单细胞转录组数据，证实了这种细胞与空间关联。基因敲除或药理学阻断 ICOS 可破坏这一肿瘤内 Treg 微环境，降低 Treg 的活化程度和组织驻留相关程序，同时增加具有组织驻留记忆表型的细胞毒性 CD8⁺ T 细胞。在同系原位乳腺癌模型中，阻断 ICOS 可抑制原发肿瘤生长、减少自发性转移并延长生存期，且不会扰乱全身免疫稳态。无论采用新辅助治疗还是辅助治疗，均可观察到治疗效果；联合阻断 ICOS 和 PD-1 则可进一步增强肿瘤控制。这些发现支持将 ICOS 阻断作为一种改善免疫检查点治疗效果的治疗策略。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
维多利亚州癌症研究机构（Victorian Cancer Agency），
https://ror.org/0316wrd42，MCRF21002，ECRF21036
国家乳腺癌基金会（National Breast Cancer Foundation），
https://ror.org/0120ky124，IIRS-23-016
陈·扎克伯格倡议（美国），313919/Z/24/Z
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
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发布于 2026 年 10 月 23 日。
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ICOS 阻断缓解乳腺肿瘤微环境中的免疫抑制
Shalini
Guleria，
Chamikara Dushmantha
Liyanage，
William John
Hutchison，
Kurtis
Treller，
Liam
Neil，
Yingnan
Gao，
Belinda
Yeo，
John M
Mariadason，
Axel
Kallies，
Conor J
Kearney，
Lisa A
Mielke，
Sadanand
Vodala，
Robin L
Anderson，
Delphine
Merino，
Anthony T
Papenfuss，
Vijay K
Yadav，
Ajithkumar
Vasanthakumar，
Stefano
Mangiola，
Bhupinder
Pal
bioRxiv
2026.10.22.760908；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.22.760908
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ICOS 阻断缓解乳腺肿瘤微环境中的免疫……
乳腺肿瘤微环境
Shalini Guleria、Chamikara Dushmantha Liyanage、William John Hutchison、Kurtis Treller、Liam Neil、Yingnan Gao、Belinda Yeo、John M Mariadason、Axel Kallies、Conor J Kearney、Lisa A Mielke、Sadanand Vodala、Robin L Anderson、Delphine Merino、Anthony T Papenfuss、Vijay K Yadav、Ajithkumar Vasanthakumar、Stefano Mangiola、Bhupinder Pal
bioRxiv
2026.10.22.760908
doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.22.760908
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关键词：三阴性乳腺癌 · ICOS阻断 · 调节性T细胞 · 肿瘤免疫微环境 · 免疫检查点治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.22.760908v1?rss=1