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对乙酰氨基酚（APAP）过量是急性肝衰竭的首要病因，且常并发急性肾损伤（AKI），使临床结局恶化。N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通过恢复肝脏谷胱甘肽（GSH）有效减轻 APAP 诱导的肝毒性，但其对 AKI 的疗效仍有限，这提示肾损伤可能涉及不同机制。本研究采用雌性 C57BL/6J 小鼠探究 GSH 稳态的作用，以及 NAC 和 Fomepizole（4-甲基吡唑）对 APAP 诱导的肝肾损伤可能产生的有益作用。该品系小鼠天然缺乏肾脏 CYP2E1 表达，因此可作为一种独特模型，用于研究不依赖肾脏 CYP2E1 介导生物活化的肾毒性。雌鼠接受 APAP（300 或 600 mg/kg）处理，并分别联合或不联合给予抑制 GSH 合成的丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO，50 mg/kg）、促进 GSH 恢复的 NAC（500 mg/kg），或抑制 CYP2E1 介导生物活化的 Fomepizole（50 mg/kg）。APAP 过量导致严重肝毒性，而在最初 24 h 内肾损伤仍较轻。尽管 BSO 显著加剧了肝脏 GSH 耗竭和肝损伤，但并未显著加重肾功能障碍或肾小管损伤。相比之下，NAC 显著减轻了肝损伤，并提高了严重 APAP 过量后的存活率；然而，至 48 h 时肾功能障碍仍不断进展，同时出现肾小管空泡化、KIM-1 和骨桥蛋白表达升高，以及肾小管细胞死亡。Fomepizole 则显著减轻了肝脏和肾脏损伤。这些发现表明，即使 NAC 有效保护肝脏，APAP 诱导的迟发性 AKI 仍可发生，且其发生与肝损伤严重程度无关。另一方面，Fomepizole 可通过不依赖 CYP2E1 的机制保护雌性小鼠免于 AKI。
N-乙酰半胱氨酸和甲吡唑对雌性小鼠对乙酰氨基酚诱导的肝损伤和肾损伤的差异性保护作用 | bioRxiv
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N-乙酰半胱氨酸和甲吡唑对雌性小鼠对乙酰氨基酚诱导的肝损伤和肾损伤的差异性保护作用
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https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759774
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对乙酰氨基酚（APAP）过量是急性肝衰竭的首要病因，且常并发急性肾损伤（AKI），导致临床结局恶化。尽管 N-乙酰半胱氨酸（NAC）可通过恢复肝脏谷胱甘肽（GSH）有效减轻 APAP 诱导的肝毒性，但其对 AKI 的疗效仍有限，这提示肾损伤的发生机制可能有所不同。我们研究了
采用雌性 C57BL/6J 小鼠研究 GSH 稳态的作用，以及 NAC 和 Fomepizole（4-甲基吡唑）对 APAP 诱导的肝损伤和肾损伤的潜在有益作用。该品系小鼠天然缺乏肾脏 CYP2E1 表达，因此为研究独立于肾脏 CYP2E1 介导的生物活化的肾毒性提供了独特模型。雌性小鼠接受 APAP（300 或 600 mg/kg）处理，并同时或不同时给予丁硫氨酸亚砜亚胺（BSO，50 mg/kg；用于抑制 GSH 合成）、NAC（500 mg/kg；用于促进 GSH 恢复）或 Fomepizole（50 mg/kg；用于抑制 CYP2E1 介导的生物活化）。APAP 过量给药导致严重肝毒性，而在最初 24 小时内肾损伤仍很轻微。尽管 BSO 显著加剧了肝脏 GSH 耗竭和肝损伤，但并未显著加重肾功能障碍或肾小管损伤。相比之下，NAC 显著减轻了肝损伤，并提高了严重 APAP 过量给药后的存活率；然而，到 48 小时时肾功能障碍仍在进展，并伴有肾小管空泡化、KIM-1 和骨桥蛋白表达增加，以及肾小管细胞死亡。Fomepizole 则显著保护肝脏和肾脏免受损伤。这些发现表明，即使 NAC 有效保护肝脏，迟发性 APAP 诱导的 AKI 仍可发生，且其发生与肝损伤的严重程度无关。另一方面，Fomepizole 可通过非 CYP2E1 依赖性机制保护雌性小鼠免于 AKI。
利益冲突声明
作者声明存在以下财务利益／个人关系，这些关系可能被视为潜在利益冲突：Hartmut Jaeschke 报告称，其研究获得了美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所的资金支持。Anup Ramachandran 报告称，其研究获得了美国国家糖尿病、消化和……
消化与肾脏疾病。Hartmut Jaeschke 报告称，其与 Kenvue Inc 存在利益关系，包括咨询或顾问服务以及资助经费。其他作者声明，他们不存在已知的可能影响本文所报告研究的竞争性经济利益或个人关系。
已声明的资助方信息
美国国立卫生研究院，
，DK102142
，DK125465
，GM103549
，GM118247
版权
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保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 10 月 22 日。
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女性小鼠中 N-乙酰半胱氨酸和甲吡唑对乙酰氨基酚诱导的肝损伤和肾损伤的差异性保护作用
Yasaman
Etemadi
，
Timothy A
Fields
，
Anup
Ramachandran
，
Hartmut
Jaeschke
bioRxiv
2026.10.16.759774；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759774
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女性小鼠中 N-乙酰半胱氨酸和甲吡唑对乙酰氨基酚诱导的肝肾损伤的防护作用
Yasaman Etemadi、Timothy A. Fields、Anup Ramachandran、Hartmut Jaeschke
bioRxiv
2026.10.16.759774；
doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759774
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关键词：对乙酰氨基酚毒性 · 急性肾损伤 · 肝肾损伤 · N-乙酰半胱氨酸 · 甲吡唑
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.16.759774v1?rss=1