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脂质纳米颗粒（LNP）广泛用于核酸递送，目前的优化工作主要聚焦于改进制剂特性、实现肝外靶向以及提升治疗效果。在LNP设计中，颗粒形状和内部结构往往被忽视，尽管它们会显著影响颗粒稳定性、生物分布、细胞摄取和转染效率。在本研究中，我们探究了制剂与工艺参数如何影响LNP的形状、形态和内部结构，以及这些结构特征又如何影响mRNA装载、细胞摄取和表达。我们证实，提高DSPC含量以调节脂质组成，可推动LNP从紧凑的球形形态转变为囊泡状的非球形形态，同时改变单颗粒水平的RNA装载量。尽管非球形LNP的细胞摄取量高于球形LNP，但与其显著更高且更持久的蛋白质表达相比，这一摄取增幅相对有限。这表明，仅凭摄取量增加不足以解释转染性能的提升。在采用临床相关可电离脂质SM-102、ALC-0315和DLin-MC3-DMA的不同LNP制剂中，均观察到这一趋势。综上，这些发现表明，LNP形状和内部形态是具有功能意义的设计变量，在设计新一代LNP以提升mRNA递送和表达时应予以考虑。
脂质纳米颗粒的形状和形态决定 mRNA 转染的强度和持续时间 | bioRxiv
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脂质纳米颗粒（LNP）广泛用于核酸递送，目前的优化工作主要聚焦于改进制剂特征、实现肝外靶向以及提高治疗效果。尽管颗粒形状和内部结构会显著影响颗粒稳定性、生物分布、细胞摄取和转染效率，但在 LNP 设计中，这些变量往往被忽视。在此，我们探究了制剂和工艺参数如何影响 LNP 的形状、形态及内部结构，以及这些结构特征又如何影响 mRNA 包载、细胞摄取和表达。我们发现，增加 DSPC 含量以调节脂质组成，会促使 LNP 从紧凑的球形形态转变为囊泡状的非球形形态，并改变单颗粒水平的 RNA 包载情况。尽管非球形 LNP 的细胞摄取量高于球形 LNP，但与非球形结构显著更高且更持久的蛋白质表达相比，其摄取量的增幅相对有限。这表明，仅凭摄取量增加并不足以解释转染性能的提升。在含有临床相关可电离脂质 SM-102、ALC-0315 和 DLin-MC3-DMA 的 LNP 制剂中，也观察到了这一趋势。综合而言，
这些发现表明，LNP 的形状和内部形态是具有功能相关性的设计变量，在设计能够提高 mRNA 递送效率和表达水平的新一代 LNP 时应予以考虑。
利益冲突声明
Ben Peacock 和 Joseph Brealey 受雇于英国诺丁汉的 NanoFCM Co., Ltd.。
已申报的资助信息
德国研究联合会
，GRK 2375；331065168
，RWTH JPI 2021
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议
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发布于 2026 年 10 月 22 日。
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Alexandros Marios
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bioRxiv
2026.10.18.759824；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.18.759824
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Sara Elsafy，Martin Dulle，Saba Shahzad，Thomas Hammoor，Marek Weiler，Ben Peacock，Joseph Brealey，Josbert M. Metselaar，Twan Lammers，Alexandros Marios Sofias
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2026.10.18.759824；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.18.759824
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关键词：脂质纳米颗粒 · mRNA递送 · 纳米颗粒形态 · 细胞转染 · 蛋白质表达
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.18.759824v1?rss=1