模块化人源肽标签衔接子嵌合抗原受体T细胞系统的开发与设计规则|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

CAR T 细胞在血液系统恶性肿瘤中疗效显著，但输注后的控制能力有限以及肿瘤抗原异质性仍是主要挑战。模块化 CAR 系统通过使用可互换的衔接分子（AM）来调控 CAR T 细胞的靶向作用，并将其重新导向不同抗原，从而应对这些局限；然而，实现有效模块化功能的设计原则尚未明确。我们提出了模块化平台 BRiDGE CAR，并系统考察了 CAR 与衔接分子的构型如何影响其活性。BRiDGE CAR 的活性受 CAR 铰链长度以及衔接分子的形式和价数影响；中等长度的铰链与全长双价衔接分子相结合，可使其针对多种肿瘤抗原均保持强效活性，并在所测试的各类异种移植模型中持续控制肿瘤生长。在反复抗原刺激下，靶向 CD33 的 BRiDGE CAR T 细胞较直接靶向 CD33 的 CAR T 细胞保留了更低分化的表型。在体内，撤除衔接分子期间 BRiDGE CAR T 细胞仍能持续存在，并在重新给予衔接分子后恢复抗肿瘤活性；此外，IL-18 增强型 CAR 即使在降低 CAR T 细胞剂量的情况下，也能增强肿瘤控制效果。我们确定了决定衔接分子介导的 CAR 活性的关键设计参数及其规律，其中抗原靶向与 CAR T 细胞功能可分别独立调节，由此确立了 BRiDGE CAR 作为一种灵活且可控的模块化平台。

cindy.li{at}biosceptre.com

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CAR T 细胞在血液系统恶性肿瘤中疗效显著，但输注后控制能力有限以及肿瘤抗原异质性仍是主要挑战。模块化 CAR 系统通过使用可互换的接头分子（AM）来控制 CAR T 细胞的结合，并将其靶向重定向至不同抗原，从而应对这些局限；然而，实现有效模块化功能的设计原则尚未明确。我们介绍了模块化平台 BRiDGE CAR，并系统考察了 CAR 与接头分子的构型如何影响其活性。BRiDGE CAR 的活性受 CAR 铰链长度以及接头分子的形式和价态影响；中等长度的铰链与全长二价接头分子相结合，可使其针对多种肿瘤抗原发挥强效活性，并在所测试的异种移植模型中持续控制肿瘤生长。在反复抗原刺激过程中，靶向 CD33 的 BRiDGE CAR T 细胞较直接靶向 CD33 的 CAR T 细胞保留了更多低分化表型。在体内，撤除接头分子后，BRiDGE CAR T 细胞仍能持续存在；重新给予接头分子后，其抗肿瘤活性得以恢复。此外，在降低 CAR T 细胞剂量的情况下，IL-18 加装改造增强了肿瘤控制效果。我们确定了决定接头分子介导的 CAR 活性规律的关键设计参数；抗原靶向与 CAR T 细胞功能仍可独立调节，从而确立了 BRiDGE CAR 作为一种灵活且可控的模块化平台。

利益冲突声明

所有作者均为 Biosceptre (Aust) Pty Ltd 的雇员，并持有 Biosceptre International Limited 尚未行使的股票期权。A.H.J. 和 Z.L. 被列为与 BRiDGE CAR 平台相关专利申请的发明人。Biosceptre 是

本研究所述 BRiDGE CAR 平台的开发。

已申报的资助方信息

Biosceptre (Aust) Pty Ltd

版权

本预印本的版权持有者为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。

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发布于 2026 年 10 月 22 日。

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模块化人源肽标签适配器 CAR T 细胞系统的开发与设计原则

Alexander Haide Joechner，

Melanie Mach，

Michael Yeh，

Riya Mehta，

Taliah Khoury，

Ecem Kurangil，

Jinting Yan，

Daniel Barton，

Ziduo Li

bioRxiv

2026.10.21.760864；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760864

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模块化人源肽标签适配器 CAR T 细胞系统的开发与设计原则

Alexander Haide Joechner，

Melanie Mach，

Michael Yeh，

Riya Mehta，

Taliah Khoury，

Ecem Kurangil，

Jinting Yan，

Daniel Barton，

Ziduo Li

bioRxiv

2026.10.21.760864；

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https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760864

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关键词：模块化CAR-T · 衔接分子 · 肿瘤免疫治疗 · 抗原靶向 · CAR设计

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760864v1?rss=1

来源出处

模块化人源肽标签衔接子嵌合抗原受体T细胞系统的开发与设计规则 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760864v1?rss=1