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凝溶胶蛋白是肌动蛋白细胞骨架的主要调控因子，其活性受其六个结构域（G1–G6）发生的、依赖 Ca²⁺ 的大幅构象转变所调控。尽管数十年来已有大量生化与细胞研究，但由于活化态凝溶胶蛋白具有高度动态性，且迄今难以通过结构手段对其进行表征，全长蛋白活化的结构基础仍未得到充分阐明。在此，我们结合小角 X 射线散射、DEER-EPR 光谱和基于结构的分子动力学模拟，研究凝溶胶蛋白从紧凑的失活态向肌动蛋白结合活性态的转变。这一整合研究方法揭示，活化过程遵循一种连续且依赖结构域的机制：蛋白质的不同区域以不同动力学特征和构象变化轨迹响应 Ca²⁺。活化后的凝溶胶蛋白并非趋向单一的活性结构，而是形成一组异质性较高、具有可塑性的构象集合，其特征为结构域排列不对称且结构变异显著。两组主要结构域（G1–G3 和 G4–G6）表现出截然不同的动态行为；与此同时，肌动蛋白结合表面按照明确的层级暴露，并在活性构象集合中保持不同程度的可及性，这提示不同结构域在与肌动蛋白丝结合过程中可能承担特定功能。综上，这些发现从时间和结构域两个层面揭示了凝溶胶蛋白的活化过程，建立了阐释其多种生物学功能的结构框架，并为靶向凝溶胶蛋白相关疾病提供了新的契机。
2
意大利国家研究委员会生物物理研究所，阿方索·科尔蒂街12号，20133米兰，意大利；
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Federico Ballabio
3
亥姆霍兹慕尼黑环境与健康研究中心结构生物学研究所、分子靶点与治疗中心，D-85764 Neuherberg；
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Toni Giorgino
2
意大利国家研究委员会生物物理研究所，阿方索·科尔蒂街12号，20133米兰，意大利；
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Riccardo Capelli
4
米兰大学；
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Guillaume Gerbaud
5
法国国家科学研究中心，生物能量学与蛋白质工程实验室（BIP，UMR7281），艾克斯-马赛大学，13009马赛，法国；
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Michela Bollati
2
意大利国家研究委员会生物物理研究所，阿方索·科尔蒂街12号，20133米兰，意大利；
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Mario Milani
2
意大利国家研究委员会生物物理研究所，阿方索·科尔蒂街12号，20133米兰，意大利；
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Alessio Bonucci
5
法国国家科学研究中心，生物能量学与蛋白质工程实验室（BIP，UMR7281），艾克斯-马赛大学，13009马赛，法国；
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Carlo
Camilloni
6
米兰大学
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Matteo de Rosa
2
意大利国家研究委员会生物物理研究所，意大利米兰 Alfonso Corti 路 12 号，邮编 20133；
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通讯作者：
matteo.derosa{at}cnr.it
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凝溶胶蛋白是肌动蛋白细胞骨架的主要调控因子，其活性受其 6 个结构域（G1–G6）发生的大幅度 Ca²⁺ 依赖性构象转变所调控。尽管数十年来已有大量生化与细胞学研究，但全长蛋白的活化在结构层面的基础仍知之甚少，因为活化态凝溶胶蛋白具有高度动态性，迄今尚未得到充分的结构表征。
在此，我们结合小角 X 射线散射、DEER-EPR 波谱和基于结构的分子动力学模拟，研究凝溶胶蛋白从紧凑的非活性状态向具有肌动蛋白结合能力的活性形式转变的过程。这种整合性研究方法揭示，活化通过一种连续且依赖于结构域的机制进行：蛋白质的不同区域对 Ca²⁺ 的响应具有不同的动力学特征和构象变化轨迹。活化后的凝溶胶蛋白并非趋向单一的活性结构，而是形成一组异质性的可塑构象，其特征为结构域排列不对称且结构变异性显著。两个主要的结构域三联体（G1–G3 和 G4–G6）表现出截然不同的动态行为，而肌动蛋白结合表面则按照既定层级暴露，其可及性存在差异】【。
在活性构象集合中，表明不同结构域在与丝状体结合过程中承担特定的功能角色。
总体而言，这些发现从时间和结构域分辨的角度揭示了凝溶胶蛋白的激活过程，为阐释其多样的生物学功能建立了结构框架，并为靶向凝溶胶蛋白相关疾病带来了新的机遇。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已申报的资助信息
Telethon 基金会，GMR24T1097
欧盟，20224JEF9F
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该文依据 CC-BY-NC 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 22 日。
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凝溶胶蛋白的钙驱动激活：机制与活性态构象集合
Bruno Stegani、Loic Girois、Federico Ballabio、Toni Giorgino、Riccardo Capelli、Guillaume Gerbaud、Michela Bollati、Mario Milani、Alessio Bonucci、Carlo Camilloni、Matteo de Rosa
bioRxiv
2026.10.16.759396；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759396
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钙驱动的凝溶胶蛋白激活：机制与活性状态集合
Bruno
Stegani
，
Loic
Girois
，
Federico
Ballabio
，
Toni
Giorgino
，
Riccardo
Capelli
，
Guillaume
Gerbaud
，
Michela
Bollati
，
Mario
Milani
，
Alessio
Bonucci
，
Carlo
Camilloni
，
Matteo
de Rosa
bioRxiv
2026.10.16.759396；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759396
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关键词：凝溶胶蛋白 · 钙依赖性活化 · 构象动力学 · 结构域重排 · 肌动蛋白结合
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.16.759396v1?rss=1