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成骨不全症（OI）是一种严重的遗传性骨骼疾病，其特征为骨脆性、身材矮小和骨折风险增加。目前尚无获批用于治疗 OI 的药物，双膦酸盐通常作为超说明书用药。尽管双膦酸盐能够增加骨量，但其对骨质量和降低骨折风险的作用仍然有限。GL-0001 是首创的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-2（GLP-2）双靶点化合物，可作用于骨材料特性，因而可能为骨骼带来替代性获益。我们在 oim/oim 小鼠（严重 OI 的成熟模型）中评估了 GL-0001 治疗 9 周的效果。该模型携带 Col1a2 基因纯合突变，导致 I 型胶原形成异常；并将研究结果与唑来膦酸（100 g/kg）或生理盐水处理组进行比较。分析指标包括纵向生长、骨折发生率、骨生物力学、微结构、骨转换标志物及骨材料特性。与野生型（WT）对照相比，OI 小鼠体重较低、股骨生长受损，表现出严重的骨小梁和皮质骨缺陷、骨转换异常以及生物力学性能受损。GL-0001 使股骨长度增加 5%（p=0.015），并使自发性骨折发生率降低 90%（p=0.004）；而唑来膦酸对骨折负担无显著影响。GL-0001 未显著改变骨微结构，而唑来膦酸改善了骨小梁和皮质骨参数。在组织水平上，GL-0001 提高了骨强度，使极限应力增加 26%（p=0.022）、屈服应力增加 30%（p=0.014），并使脆性降低 32%（p=0.002）。这些变化与胶原成熟度增加 12%（p<0.001）相关。相比之下，唑来膦酸的作用有限。对骨材料特性的影响。这些发现表明，在重度骨形成不全症（OI）的 oim/oim 小鼠模型中，GL-0001 主要通过改善骨材料特性和纵向生长，而非改变骨量或微观结构，减轻骨骼脆弱性。因此，GL-0001 或可成为一种以骨质量为靶点的 OI 新型治疗策略。
GL-0001：首创双重 GIP/GLP-2 类似物，通过改善 III 型成骨不全小鼠模型中的骨材料特性，降低骨脆性 | bioRxiv
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Guillaume
Mabilleau
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https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759580
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1
昂热大学、南特大学、Oniris、法国国家健康与医学研究院、RMeS、REGOS、SFR ICAT，法国昂热 F-49000；
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2
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成骨不全症（OI）是一种严重的遗传性骨骼疾病，特征为骨脆性、身材矮小和骨折风险增加。目前尚无获批用于治疗 OI 的药物，双膦酸盐通常被超说明书使用。尽管双膦酸盐能够增加骨量，但其对骨质量和降低骨折风险的作用仍有限。GL-0001 是首创的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/胰高血糖素样肽-2（GLP-2）双靶点化合物，可作用于骨材料特性，或能带来其他骨骼获益。我们在重度 OI 的 oim/oim 小鼠模型中评估了为期 9 周的 GL-0001 治疗效果。该模型是成熟的 OI 模型，携带 Col1a2 纯合突变，导致 I 型胶原形成异常；并将结果与唑来膦酸（100 μg/kg）或生理盐水处理组进行了比较。分析指标包括纵向生长、骨折发生率、骨生物力学、微结构、骨转换标志物和骨材料特性。与野生型（WT）对照相比，OI 小鼠体重较低、股骨生长受损、骨小梁和皮质骨严重缺陷、骨转换异常，且生物力学性能受损。GL-0001 使股骨长度增加 5%（p=0.015），并使自发性骨折发生率降低 90%（p=0.004）；而唑来膦酸对骨折负担无显著影响。GL-0001 未显著改变骨微结构，而唑来膦酸改善了骨小梁和皮质骨参数。在组织层面，GL-0001 改善了骨强度，使极限……
应力（+26%，p=0.022）和屈服应力（+30%，p=0.014）均有所提高，脆性则降低（−32%，p=0.002）。这些变化与胶原成熟度增加（+12%，p<0.001）相关。相比之下，唑来膦酸对骨材料特性的影响有限。这些研究结果表明，在重度成骨不全症 oim/oim 小鼠模型中，GL-0001 可改善骨骼脆弱性，其作用机制主要涉及增强骨材料特性和纵向生长，而非改变骨量或微结构。因此，GL-0001 可能代表一种针对成骨不全症骨质量的新型治疗策略。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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发布于 2026 年 10 月 22 日。
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Malory Couchot，
Antoine Chretien，
Aleksandra Mieczkowska，
Catherine Behets，
Guillaume Mabilleau
bioRxiv
2026.10.16.759580；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759580
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GL-0001：首创双重GIP/GLP-2类似物，通过改善骨材料特性降低III型成骨不全小鼠模型中的骨脆性
Malory Couchot，
Antoine Chretien，
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Guillaume Mabilleau
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2026.10.16.759580；
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关键词：成骨不全症 · 骨材料特性 · GIP/GLP-2双重类似物 · 骨脆性 · 小鼠模型
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.16.759580v1?rss=1