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胆汁酸（BA）平衡的改变会导致多种代谢性疾病，但目前针对这些变化的治疗手段仍十分有限。CYP8B1（细胞色素 P450 家族 8 亚家族 B 多肽 1）是一种仅在肝脏表达的酶，可调控 12-羟基化（12-OH）胆汁酸的合成。抑制 CYP8B1 是降低 12-OH 胆汁酸水平、重塑肠道微生物群，进而改善代谢性疾病的一种颇具前景的治疗策略。然而，由于 CYP8B1 活性位点与其他 CYP 酶结构相似，且缺乏合适的高通量筛选（HTS）检测方法，目前尚无 CYP8B1 特异性抑制剂。本研究开发了一种灵敏度高、特异性强的酶偶联荧光检测方法，用于检测 CYP8B1 活性，适用于高通量筛选。通过采用该检测方法，结合基于蛋白质 X 射线晶体学的结构药物设计、构效关系（SAR）分析以及体内外验证，我们开发出新型 CYP8B1 特异性小分子抑制剂。先导候选化合物可改变胆汁酸组成，有益地重塑肠道微生物群，并在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）小鼠模型中纠正代谢性疾病。这些发现表明，药理学抑制 CYP8B1 能够重塑胆汁酸和肠道微生物群特征，并有效改善代谢性疾病。总之，CYP8B1 特异性抑制剂有望成为首创的安全、有效的代谢性疾病治疗策略。
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胆汁酸（BA）平衡发生变化会导致多种代谢性疾病，但目前针对这些变化的治疗选择仍十分有限。CYP8B1（细胞色素 P450 家族 8 亚家族 B 多肽 1）是一种仅在肝脏表达的酶，可调控 12α-羟基化（12α-OH）胆汁酸的合成。抑制 CYP8B1 是降低 12α-OH 胆汁酸水平、重塑肠道微生物群并进而改善代谢性疾病的一种颇具吸引力的治疗策略。目前尚无 CYP8B1 特异性抑制剂，原因在于 CYP8B1 与其他 CYP 酶的活性位点结构相似，且缺乏适用的高通量筛选（HTS）检测方法。在此，我们开发了一种灵敏度高且特异性强的酶偶联荧光检测方法，用于检测 CYP8B1 活性，因而非常适合高通量筛选。通过运用该检测方法，并结合基于蛋白质 X 射线晶体学的结构导向药物设计、构效关系（SAR）分析以及体内外验证，我们开发出了新型 CYP8B1 特异性小分子抑制剂。在代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）小鼠模型中，先导候选化合物能够改变胆汁酸组成，有益地重塑肠道微生物群，并改善代谢性疾病。这些发现表明，药理学抑制 CYP8B1 能够重塑胆汁酸和肠道微生物群谱，并有效改善代谢性疾病。总之，CYP8B1 特异性抑制剂为治疗代谢紊乱提供了一种首创且前景可观、安全有效的策略。
利益冲突声明
Z.F.、A.R.L.A.、J.J.、D.H.、L.J.、J.J.P.P. 和 W.H. 是 City of Hope 相关待审专利的发明人。
基金资助信息（已声明）
国家】【。
国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所
，R01DK124627，WH
，R01DK138665，WH 与 JJPP
美国国家癌症研究所
，R01CA301510，WH
美国国家癌症研究所癌症代谢培训项目 T32
，T32CA221709
美国国家癌症研究所 F32 博士后奖学金
，F32CA290941
Larry L. Hillblom 基金会
AR-DMRI 创新奖项目
Iris & George Schaffer 基金会
版权
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保留所有权利。未经许可不得重复使用。
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发布于 2026 年 10 月 22 日。
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代谢性疾病 CYP8B1 特异性抑制剂的开发
Zhipeng
Fang
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Jossart
，
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Xintian
Lyu
，
Zhe
Wang
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Ji
Sun
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Linsen
Shi
，
Juan
Ayard
，
Maggie
Chang
，
Jiahui
Liu
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Kou
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John
Shively
，
Adolfo
Garcia-Ocana
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David
Horne
，
Holly
Yin
，
Lihua
Jin
，
J. Jefferson P.
Perry
，
Wendong
Huang
bioRxiv
2026.10.20.760253；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.20.760253
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代谢性疾病 CYP8B1 特异性抑制剂的开发
Zhipeng Fang、Alon Roy L. Agua、Jennifer Jossart、Nisha Sharma、Xintian Lyu、Zhe Wang、Shili Zhang、Ji Sun、Linsen Shi、Juan Ayard、Maggie Chang、Jiahui Liu、Kevin Kou、John Shively、Adolfo Garcia-Ocana、David Horne、Holly Yin、Lihua Jin、J. Jefferson P. Perry、Wendong Huang
bioRxiv
2026.10.20.760253；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.20.760253
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关键词：CYP8B1特异性抑制剂 · 胆汁酸代谢 · 高通量筛选 · 肠道微生物群 · 代谢性脂肪肝
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.20.760253v1?rss=1