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阿尔茨海默病（AD）的特征是 Tau 蛋白磷酸化具有异质性，且淀粉样蛋白-β（Aβ）的加工过程异常；然而，要开发能够以预设特异性区分 Tau 和 Aβ 密切相关分子状态的分子工具，仍然十分困难。本研究从头设计了蛋白质识别器，靶向三个与疾病相关的磷酸化 Tau 区域以及 N 端焦谷氨酸修饰的 Aβ（N3pG-Aβ）。对每个靶标的 192 种设计进行筛选后，在 768 个候选设计中鉴定出 51 个具有修饰选择性的命中分子（6.6%）。代表性识别器对修饰肽具有纳摩尔至亚纳摩尔级亲和力，能够区分真实修饰与未修饰或基于氨基酸替换的对照，并优先识别修饰的全长靶标。我们还通过重新设计界面来编程局部修饰特异性，构建了对邻近 S235 和 S237 的磷酸化状态具有条件依赖性的 pT231 识别器。N3pG-Aβ 识别器的 2.0 埃晶体结构与计算设计模型高度吻合（界面 Cα 均方根偏差 = 0.52 埃）；对 pT231 识别器进行重新设计后，其表观结合亲和力可从高于 1 μM 调节至低于 1 nM。在一种同时具有病理性 Aβ 和 Tau 的人源三维神经元培养模型中，靶向 N3pG-Aβ、Tau pT231 和 Tau pT217 的选择性识别器均能识别疾病相关信号，与相应抗体呈现共定位，且 AD 细胞系中的信号远高于对照。Tau pT231 识别器还可在点杂交实验中对 AD 患者与对照组的人脑裂解液进行定量区分。综上，这些结果确立了一类具有可编程特异性的基因编码识别器，可识别明确的 Tau 和 Aβ 修饰状态，从而实现对人类疾病模型中分子状态的分辨检测，并……生物样本，并为可控的病理分子扰动奠定基础。
1
美国华盛顿州西雅图，华盛顿大学生物化学系；华盛顿大学蛋白质设计研究所；
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Tiana Schantz
1
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Lemuel Chang
1
美国华盛顿州西雅图，华盛顿大学生物化学系；华盛顿大学蛋白质设计研究所；
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Prarthna Chabria
2
美国马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞州总医院及哈佛医学院神经内科；
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Elaina Bashaw
2
美国马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞州总医院及哈佛医学院神经内科；
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Thejesh Reddy Kalatturu
3
美国马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞州总医院及哈佛医学院神经内科、马萨诸塞州总医院神经退行性疾病研究所遗传学与衰老研究部；
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Doo Yeon Kim
3
美国马萨诸塞州查尔斯敦，马萨诸塞州总医院及哈佛医学院神经内科、马萨诸塞州总医院神经退行性疾病研究所遗传学与衰老研究部；
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Anqi Chen
1
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Nathaniel Corley
1
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Asim K. Bera
1
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Alex Kang
1
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Hannah Nguyen
1
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Johnny Mendoza
1
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Xinting Li¹
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Magnus S. Bauer¹
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Misa Baum⁴
美国华盛顿州西雅图，VA Puget Sound 医疗保健系统老年医学研究、教育与临床中心；
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Brian C. Kraemer⁵
美国华盛顿州西雅图，VA Puget Sound 医疗保健系统老年医学研究、教育与临床中心；华盛顿大学医学院医学系老年学与老年医学部；
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Yuyu Song²
美国马萨诸塞州查尔斯敦，麻省总医院及哈佛医学院神经内科；
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David Baker⁶
美国华盛顿州西雅图，华盛顿大学生物化学系；华盛顿大学蛋白质设计研究所；华盛顿大学霍华德·休斯医学研究所
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阿尔茨海默病（AD）的特征是 Tau 蛋白磷酸化具有异质性，且淀粉样β蛋白（Aβ）的加工异常。然而，要开发能够以预设特异性区分 Tau 和 Aβ 密切相关分子状态的分子工具，仍然困难重重。在此，我们从头设计了蛋白质识别器，靶向三个与疾病相关的磷酸化 Tau 区域以及 N 端焦谷氨酸修饰的 Aβ（N3pG-Aβ）。每个靶标筛选 192 种设计后，在 768 个候选设计中共鉴定出 51 个具有修饰选择性的命中分子（6.6%）。具有代表性的识别器对修饰肽表现出纳摩尔至亚纳摩尔级亲和力，能够区分真实修饰与未修饰或基于替换的对照，并优先识别经修饰的全长靶标。我们进一步通过界面重新设计，对局部修饰特异性进行编程，生成了依赖邻近 S235 和 S237 磷酸化状态的 pT231 识别器。N3pG-Aβ 识别器的 2.0 埃晶体结构与计算设计模型高度吻合（界面 Cα 均方根偏差 = 0.52 埃）；重新设计 pT231 识别器则将表观结合亲和力调节至从高于 1 μM 到低于 1 nM 的范围。在同时具有病理性 Aβ 和 Tau 的人源三维神经元培养体系中，分别靶向 N3pG-Aβ、Tau pT231 和 Tau pT217 的选择性识别器均能识别疾病相关信号，与相关抗体呈现共定位，且在 AD 细胞系中的信号远高于对照细胞系。进一步地，Tau pT231 识别器在点杂交实验中能够定量区分 AD 患者与对照组的人脑裂解液。综上，这些结果建立了具有可编程特异性的遗传编码识别器，可用于识别特定的 Tau 和 Aβ】【。
Abeta修饰状态，从而能够在人类疾病模型和生物样本中实现分子状态分辨检测，并为可控的病理性分子扰动奠定基础。
利益冲突声明
华盛顿大学和马萨诸塞州总医院已就本研究所述的修饰选择性蛋白质识别器的设计与应用提交专利申请。K.W.、T.S.、L.C.、B.K.、Y.S.和D.B.被列为发明人。
已申报的资助方信息
比尔及梅琳达·盖茨基金会
，INV-043758
国防威胁降低局，
，HDTRA1-19-1-0003
Leona M. and Harry B. Helmsley Charitable Trust 1型糖尿病项目
，2019PG-T1D026
霍华德·休斯医学研究所
蛋白质设计研究所 Audacious Project
Open Philanthropy Project 蛋白质设计改进基金
国家传染病与寄生虫病中心
，R01AI160052
，U19AI181881-01
健康高级研究计划局（ARPA-H）APECx项目
，1AY1AX000036
马萨诸塞州总医院转化学者奖
阿尔茨海默病协会研究资助（AARG）
美国国立卫生研究院（NIH）资助
，R21AG072516
NIH资助项目下的开发项目奖
，P30AG062421
版权
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本预印本依据CC-BY 4.0国际许可协议开放获取。
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Kejia
Wu
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Tiana
Schantz
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Lemuel
Chang
，
Prarthna
Chabria
，
Elaina
Bashaw
，
Thejesh Reddy
Kalatturu
，
Doo Yeon
Kim
，
Anqi
Chen
，
Nathaniel
Corley
，
Asim K.
Bera
，
Alex
Kang
，
Hannah
Nguyen
，
Johnny
Mendoza
，
Xinting
Li
，
Magnus S.
Bauer
，
Misa
Baum
，
Brian C.
Kraemer
，
Yuyu
Song
，
David
Baker
bioRxiv
2026.10.20.760520；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.20.760520
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阿尔茨海默病中病理性翻译后修饰（PTM）蛋白质组型的识别分子设计
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关键词：阿尔茨海默病 · Tau蛋白磷酸化 · 淀粉样蛋白β修饰 · 蛋白质识别器设计 · 病理标志物检测
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