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MLKL 是程序性坏死的关键执行蛋白。程序性坏死是一种裂解性受调控细胞死亡形式，与炎症性病理相关。经 RIPK3 介导的磷酸化激活后，MLKL 会发生寡聚化并转位至质膜，但其通过何种机制诱导膜通透化尚不清楚。在此，我们通过对程序性坏死细胞质膜上的 MLKL 单颗粒进行成像发现，MLKL 激活后会从弥散分布于细胞质的状态，转变为离散、低迁移性的组装体，并在细胞破裂前出现。这一过程伴随着寡聚化，形成从单体到六聚体不等的多种组分。我们利用原子力显微镜对支撑脂双层进行成像，直接观察 MLKL 诱导的膜损伤，发现其形成不规则的膜开口，且开口边缘仅部分被蛋白质覆盖。我们的研究结果支持这样一种机制：MLKL 的低阶自组装体会破坏质膜完整性并稳定膜缺陷边缘，但不会组织形成结构明确的孔；这与其他细胞死亡形式中的膜通透化过程不同。这些发现重新阐释了程序性坏死的执行机制，并解析了 MLKL 寡聚体插入膜的过程，为潜在靶向干预提供了依据。
2
科隆大学遗传学研究所及科隆衰老与衰老相关疾病卓越集群（CECAD）；
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Jonas Aufdermauer
1
德国马克斯·普朗克生物物理研究所；
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Uris Ros
3
马克斯·普朗克生物物理研究所
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Ana J. Garcia-Saez
3
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MLKL 是坏死性凋亡的关键执行因子。坏死性凋亡是一种裂解性调控性细胞死亡形式，与炎症性病理相关。MLKL 经 RIPK3 介导的磷酸化激活后，会发生寡聚化并转位至质膜，通过尚未明确的机制诱导膜通透化。在此，我们通过对坏死性凋亡细胞质膜上的 MLKL 单颗粒进行成像，发现 MLKL 激活后会从弥散的胞质分布转变为离散的低迁移性聚集体，并在细胞破裂前出现这一变化。与此同时，MLKL 发生寡聚化，形成从单体到六聚体不等的多种组装体。我们利用原子力显微镜对支撑脂质双层进行成像，直接观察到 MLKL 诱导的膜损伤；成像结果显示，膜上形成不规则开口，其边缘仅部分被蛋白质覆盖。我们的研究结果支持这样一种机制：MLKL 的低级自组装体会破坏质膜完整性，并稳定膜缺陷边缘，而不会……
组织形成明确的孔结构，这与其他形式细胞死亡中的膜通透化不同。这一发现重新阐释了坏死性凋亡的执行过程，并解析了MLKL寡聚体插入膜的机制，为潜在靶向干预提供了依据。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助者信息声明
德国研究联合会（Deutsche Forschungsgemeinschaft）
CRC1403，项目编号：414786233
TRR353，项目编号：471011418
SPP2306，项目编号：GA1641/7-1
CRC1507—EXC-3094，项目编号：533751785
DFG-EXC 2030/2022，项目编号：3017655
欧洲研究委员会（European Research Council）
高级研究员资助项目 MITOPORE，项目编号：101195637
版权
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发布于2026年10月22日。
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《低阶MLKL寡聚体在坏死性凋亡中诱导不规则膜缺陷》
Veronica Martinez-Osorio、Qingrong Zhang、Silvia Zanna、Jonas Aufdermauer、Uris Ros、Ana J. Garcia-Saez
bioRxiv
2026.10.21.760398；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760398
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低阶 MLKL 寡聚体在程序性坏死中诱导不规则膜缺陷
Veronica
Martinez-Osorio
，
Qingrong
Zhang
，
Silvia
Zanna
，
Jonas
Aufdermauer
，
Uris
Ros
，
Ana J.
Garcia-Saez
bioRxiv
2026.10.21.760398；
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关键词：程序性坏死 · MLKL寡聚化 · 质膜通透化 · 膜缺陷 · 原子力显微镜
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760398v1?rss=1