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蛋白质工程中的一项常见工作流程，是基于蛋白质语言模型（pLM）构建适应度预测器，以估计变体的适应度，并解析哪些残基驱动了该适应度。积分梯度等归因方法通过为各残基分配其对变体预测适应度的贡献，来实现后一个目标。然而，由于缺乏残基重要性的真实基准，尚不清楚这些归因是否反映了预测器对功能的学习结果。在此，我们提出 IGLOO，这是一种将残基水平归因与具有已知逐残基重要性的合成适应度景观进行评分的框架。在不同实验维度上，较高的预测准确率并不能保证归因具有可信性。我们发现，通过模型干预可使归因能力评分提高一倍以上，并使 TOPSIS 提升 29%；在真实的 α-淀粉酶和 β-内酰胺酶数据集中也观察到类似模式。IGLOO 为探究 pLM 学习了什么提供了一套规范流程，并为在利用残基归因选择序列编辑以及构建更可信的蛋白质模型时如何选择默认设置提供了指导。
蛋白质工程中的常见工作流程，是基于蛋白质语言模型（pLM）构建适应度预测器，以估算变体的适应度并解析哪些残基对其产生影响。积分梯度等归因方法通过为各残基分配对变体预测适应度的贡献，来实现后一目标。然而，由于缺乏关于残基重要性的真实值，我们尚不清楚这些归因结果是否反映了预测器在功能方面学到的知识。在此，我们提出 IGLOO 框架，利用已知各残基重要性的合成适应度景观，对残基层面的归因结果进行评分。在不同实验维度上，较高的预测准确率并不保证归因结果忠实。我们发现，一些模型干预措施可使归因技能评分提高一倍以上，并使 TOPSIS 提高 29%；在真实的 α-淀粉酶和 β-内酰胺酶数据集中也观察到类似趋势。IGLOO 提供了一套探究 pLM 学到了什么的流程，并为使用残基归因选择序列编辑方案、构建更可信的蛋白质模型提供了默认设置指南。
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关键词：蛋白质语言模型 · 蛋白质归因 · 积分梯度 · 残基重要性 · 蛋白质工程
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760763v1?rss=1