平滑肌细胞中 LRP1 的缺失会诱导小鼠肾下腹主动脉瘤的形成|北京沫之东生物技术有限公司

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背景：平滑肌细胞（SMC）中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）对于维持主动脉壁完整性至关重要。本研究探讨了SMC中LRP1缺失是否会诱发具有区域特异性的主动脉病变，并评估了一种潜在的治疗策略。方法：将Lrp1条件性敲除小鼠与Sm22-Cre+/0小鼠杂交，获得SMC中LRP1缺失小鼠（SMC-LRP1-/-）及野生型同窝对照小鼠（SMC-LRP1+/+）。采用微型计算机断层扫描（micro-CT）观察主动脉，并对主动脉组织切片进行组织学分析。为评估潜在治疗策略，给予靶向肝细胞来源血管紧张素原（AGT）的反义寡核苷酸（ASO），以抑制AGT合成。结果：免疫染色和Western印迹证实，主动脉SMC中LRP1已缺失。40周龄时，micro-CT显示主动脉宽度和体积显著增加。尽管主动脉全段均出现扩张，但与SMC-LRP1+/+同窝对照小鼠相比，雄性和雌性SMC-LRP1-/-小鼠的肾下主动脉扩张最为显著；因此，后续分析聚焦于该区域。SMC中LRP1缺失导致肾下主动脉SMC显著减少，胶原沉积增加。采用ASO抑制肝细胞来源的AGT，可减轻雄性和雌性小鼠肾下主动脉扩张，并维持主动脉壁完整性。结论：SMC中LRP1缺失可导致进行性主动脉扩张，其中包括肾下主动脉。药理学抑制肝细胞来源的AGT可减轻肾下主动脉扩张。

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背景： 平滑肌细胞（SMC）中的低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）对于维持主动脉壁完整性至关重要。本研究探讨了SMC中缺失LRP1是否会导致具有区域特异性的主动脉病变，并评估一种潜在的治疗策略。

方法： 将Lrp1条件性敲除小鼠与Sm22-Cre+/0小鼠杂交，获得SMC中LRP1缺失的小鼠（SMC-LRP1-/-）及野生型同窝小鼠（SMC-LRP1+/+）。采用微型计算机断层扫描（微型CT）观察主动脉，并对主动脉组织切片进行组织学分析。为评估潜在的治疗策略，给予靶向肝细胞来源血管紧张素原（AGT）的反义寡核苷酸（ASO），以抑制AGT合成。

结果： 免疫染色和蛋白质印迹证实，主动脉SMC中的LRP1已被敲除。40周龄时，微型CT显示主动脉宽度和体积显著增加。尽管主动脉全段均出现扩张，但与SMC-LRP1+/+同窝小鼠相比，雄性和雌性SMC-LRP1-/-小鼠的肾下主动脉扩张幅度均最大；因此，后续分析聚焦于该区域。SMC中缺失LRP1导致肾下主动脉SMC显著减少、胶原沉积增加。使用ASO抑制肝细胞来源的AGT，可减轻雄性和雌性小鼠的肾下主动脉扩张，并维持主动脉壁完整性。

结论： SMC中缺失LRP1会导致进行性主动脉扩张，其中包括肾下主动脉。药理学抑制肝细胞来源的AGT可减轻肾下主动脉扩张。

利益冲突声明

Alan Daugherty和Hong S. Lu持有一项……

针对马凡综合征患者胸主动脉瘤中靶向血管紧张素原的反义寡核苷酸用途的专利。Adam E. Mullick 是 Ionis Pharmaceuticals 的员工；该公司提供了小鼠 GalNAc AGT 反义寡核苷酸。其他作者声明不存在利益冲突。

已声明的资助信息

美国国立卫生研究院国家心肺血液研究所，R35HL155649

美国心脏协会，23MERIT1036341

Leducq 基金会

版权

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本作品依据 CC-BY 4.0 国际许可协议开放获取。

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发布于 2026 年 10 月 22 日。

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平滑肌细胞中 LRP1 的缺失会诱导小鼠肾下腹主动脉瘤

Michael Franklin，Guan Fan，Bowen Li，Pengjun Wang，Deborah A. Howatt，Jessica Moorleghen，Adam E. Mullick，Alan Daugherty，Hong S. Lu

bioRxiv

2026.10.16.759442；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759442

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在小鼠平滑肌细胞中敲除 LRP1 会诱导肾下腹主动脉瘤

Michael Franklin、Guan Fan、Bowen Li、Pengjun Wang、Deborah A. Howatt、Jessica Moorleghen、Adam E. Mullick、Alan Daugherty、Hong S. Lu

bioRxiv

2026.10.16.759442；

doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759442

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关键词：LRP1条件性敲除 · 平滑肌细胞 · 肾下腹主动脉瘤 · 血管紧张素原 · 反义寡核苷酸治疗

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.16.759442v1?rss=1

来源出处

平滑肌细胞中 LRP1 的缺失会诱导小鼠肾下腹主动脉瘤的形成 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.16.759442v1?rss=1