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BRCA1突变携带者常发生对癌症治疗耐药的三阴性乳腺癌。我们采用已建立的荧光素酶表达型BRCA1缺陷人乳腺上皮来源细胞系系列，该系列通过稳定表达shRNA实现BRCA1敲低，并经H-RasG12V介导转化及TP53缺陷处理（PMID：20038817），利用美国国家癌症研究所（NCI）化合物库Diversity Set II中的1,440种小分子化合物和非侵入性生物发光成像，开展了高通量筛选。我们筛选出五种化合物（NSC667251、NSC636948、NSC21683、NSC281383和NSC136513）；这些化合物可在工程化BRCA1敲低细胞及BRCA1缺陷人癌细胞系中稳定诱导细胞死亡。在p53突变型MDA-MB-231和SKBr3细胞系中，处理12小时后，这些化合物诱导了细胞凋亡和PARP裂解。亚G1期流式细胞术分析显示，药物处理48小时后凋亡诱导达到最大程度。在表达野生型TP53的BRCA1缺陷细胞中，所选化合物可使p53蛋白稳定化并发生磷酸化。经药物处理的BRCA1敲低MCF10A细胞和BRCA1突变型HCC-1937乳腺癌细胞出现γ-H2AX焦点，且免疫印迹检测到磷酸化H2AX，表明基因毒性和DNA损伤可能是诱导细胞凋亡的促成因素。此前研究已将NSC636948鉴定为过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）的抑制性配体；NSC636948和NSC667251均可作为PPARβ/δ的反向激动剂。对METABRIC数据库中合并乳腺癌队列（n = 1,959）进行Kaplan–Meier生存分析显示，与PPARD表达较低的患者相比，PPARD高表达患者的总生存期显著更差（log-rank p = 0.008）。所选的这些化合物既可作为候选治疗先导化合物，也有助于揭示潜在分子靶点，以便在 BRCA1 缺陷型肿瘤模型中开展进一步评估，并探索联合治疗策略。
wafik{at}brown.edu
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BRCA1突变携带者常发生对癌症治疗耐药的三阴性乳腺癌。我们利用已建立的荧光素酶表达型BRCA1缺陷人乳腺上皮来源细胞系系列（该系列经稳定表达shRNA敲低BRCA1、通过H-RasG12V介导转化并缺失TP53；PMID：20038817），采用美国国家癌症研究所（NCI）化合物库Diversity Set II中的1,440种小分子和非侵入性生物发光成像，开展了高通量筛选。我们筛选出五种化合物（NSC667251、NSC636948、NSC21683、NSC281383和NSC136513）；这些化合物可重复地诱导工程化BRCA1敲低细胞和BRCA1缺陷人癌细胞系发生细胞死亡。在p53突变型MDA-MB-231和SKBr3细胞系中，这些化合物在12小时内诱导凋亡和PARP裂解。Sub-G1流式细胞术分析显示，药物处理48小时后凋亡诱导达到最大水平。在表达野生型TP53的BRCA1缺陷细胞中，观察到所选化合物可促进p53蛋白稳定化和磷酸化。经药物处理的BRCA1敲低MCF10A细胞和BRCA1突变型HCC-1937乳腺癌细胞出现γ-H2AX焦点，且免疫印迹检测到磷酸化H2AX，提示基因毒性和DNA损伤是促发凋亡的因素。此前研究已将NSC636948鉴定为过氧化物酶体增殖物激活受体β/δ（PPARβ/δ）的抑制性配体；NSC636948和NSC667251均可作为PPARβ/δ的反向激动剂。对来自METABRIC的乳腺癌合并队列（n = 1,959）进行Kaplan–Meier生存分析显示，与……相比，PPARD表达水平较高的患者总生存期显著更差。
PPARD表达水平较低者（log-rank p = 0.008）。所筛选出的化合物不仅为候选治疗方案提供了先导物，也为进一步评估其在BRCA1缺陷肿瘤模型中的分子靶点以及评估联合治疗策略提供了见解。
利益冲突声明
W.S.E-D.于2013年创立了p53-Therapeutics, Inc.，这是一家生物技术公司，专注于开发靶向突变型p53蛋白的新型小分子抗癌疗法。鉴于本文所述小分子的相关性，p53-Therapeutics一直在努力通过宾夕法尼亚州立大学取得相关技术的许可，以进一步开发并商业化可用于治疗BRCA/p53缺陷型肿瘤的小分子；本研究开展期间，相关科学工作在该校进行并予以披露。他于2021年创立了SMURF-Therapeutics, Inc.，这是一家生物技术公司，专注于开发靶向HIF1-alpha的疗法，其中包括一种靶向CDK4/6、以使HIF失稳的微RNA。W.S.E-D.于2024年创立Resurrect-Therapeutics, Inc.，旨在使搁置和弃用的疗法重获新生。W.S.E-D.于2004年创立Oncoceutics, Inc.；该公司获得了TIC10/ONC201的许可，该药物最初于2007年在他的实验室中被发现。Oncoceutics于2021年被Chimerix收购。随后，Chimerix于2025年被Jazz Pharmaceuticals收购，并推动ONC201以dordaviprone之名获得FDA批准。El-Deiry博士已向其学术机构／雇主披露其创业关系及潜在利益冲突，并完全遵守负责管理该潜在利益冲突的机构及NIH政策。自2024年起，W.S.E-D.担任《Oncotarget》主编，但不参与稿件评审分派、编辑监督或…
关于其所在实验室提交的稿件，或其作为共同作者参与的其他稿件，W.S.E-D. 不参与稿件录用决定。自2023年12月起，W.S.E-D. 担任国际非营利组织个体化癌症医学 WIN Consortium 的民选主席。
已声明的资助方信息
美国国家癌症研究所
CA094975
版权
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本预印本依据
CC-BY-NC-ND 4.0 International
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发布于2026年10月22日。
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针对 BRCA1 缺陷型癌细胞的小分子
Arunasalam Navaraj、Shengliang Zhang、Christopher Egg-Krings、Kevin Si、Jean-Nicolas Gallant、Jay Gopal、Sriya S.P. Datla、David T. Dicker、Dinara Ryspayeva、Wafik S. El-Deiry
bioRxiv
2026.10.21.760761；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760761
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针对 BRCA1 缺陷型癌细胞的小分子
Arunasalam Navaraj、Shengliang Zhang、Christopher Egg-Krings、Kevin Si、Jean-Nicolas
Gallant
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Sriya S.P.
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，
David T.
Dicker
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，
Wafik S.
El-Deiry
bioRxiv
2026.10.21.760761；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.21.760761
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关键词：BRCA1缺陷 · 三阴性乳腺癌 · 小分子化合物筛选 · 细胞凋亡 · DNA损伤 · PPARβ/δ
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760761v1?rss=1