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细胞衰老是指细胞永久退出细胞周期的状态，在阻止受损细胞增殖方面发挥关键作用。尽管诱因各异，衰老细胞往往具有一些共同特征，其中之一便是细胞体积增大。过去，细胞体积增大被视为衰老过程中细胞生长的被动结果；而近期研究表明，细胞体积过大可通过 p53-p21 通路主动促进衰老，使其既是细胞周期停滞的结果，也是其成因。细胞如何感知自身大小，并将这一信息传递给细胞周期调控系统，目前仍未得到解答。通过全基因组范围的近邻图谱分析，我们发现，细胞体积过大会促使染色质在核斑与核纤层之间发生整体重分布。这些变化与基因表达谱改变相对应，其中包括通常受沉默的核纤层相关基因去抑制表达，而其中部分基因参与衰老相关分泌表型（SASP）。与核斑功能改变相一致，我们发现，细胞体积过大会扰乱正常的剪接异构体使用模式。具体而言，p53 信号通路的负调控因子 MDM4 在细胞增大时会发生差异性剪接，产生无功能变体 MDM4-S。重新导入正确剪接的 MDM4 转录本可恢复 G1 期细胞周期进程，从而逆转增大细胞的衰老表型。综上，这些数据表明，细胞体积过大是通过基因组重组所伴随的 mRNA 稳态变化被感知的，进而驱动衰老所特有的分泌表型和永久性细胞周期退出。
细胞衰老是指细胞周期永久性退出的一种状态，在阻止受损细胞增殖方面发挥着关键作用。尽管诱发因素多种多样，衰老细胞通常具有一些共同特征，其中之一就是细胞体积增大。过去，人们通常认为细胞体积增大只是衰老过程中细胞生长的被动结果；然而，近期研究表明，过大的细胞体积可通过 p53-p21 通路主动促进细胞衰老，使其既是细胞周期停滞的结果，也是导致细胞周期停滞的原因。
作者声明不存在利益冲突。
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关键词：细胞衰老 · 细胞大小感知 · mRNA剪接 · 核结构重组 · p53-p21通路 · MDM4
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.760624v1?rss=1