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气味结合蛋白（OBP）在昆虫化学感受中发挥核心作用，是发现新型行为调节化合物的潜在分子靶标。我们报道了冈比亚按蚊 OBP4 的两种晶体结构：一种与荧光探针 N-苯基-1-萘胺（1-NPN）形成复合物，另一种则显示两个吲哚分子同时结合于配体结合腔内。结构比较发现，结合腔内存在两个结合亚位点，可容纳 1-NPN 的芳香基团或两个吲哚分子；同时确定 Thr58 和 Thr70 是配体识别的关键残基。我们针对 DrugBank、FooDB、BioNet 和天然挥发物数据集中的一个经挥发性筛选的化合物库开展了基于结构的虚拟筛选。选取 23 种配体进行荧光竞争结合实验，鉴定出 4 种对 AgamOBP4 具有微摩尔级亲和力的结合物（Ki = 2.4–21.8 μM）。其中包括过氧化苯甲酰（一种治疗痤疮的活性成分）、Avex-73（blarcamesine，一种处于临床开发阶段的候选药物）以及苯甲酸-2-苯乙酯（一种与食品和香料相关的酯类化合物）。其他候选物包括 O,p'-DDE（一种杀虫剂 DDT 的代谢产物）和芴（一种多环芳烃，可作为环境污染物或加工过程中产生的污染物在食品中检出）。随后，研究人员在体内行为实验中评估了 7 种选定化合物对大劣按蚊的作用，其中过氧化苯甲酰表现出最强的驱避效果（在 0.2 mg cm⁻² 时 RI = 81.8%）。基于人工智能的蛋白质–配体建模为配体识别提供了见解，并揭示了结合模式、结合亲和力与生物活性之间可能存在的联系。总体而言，这些发现阐明了 AgamOBP4 识别配体的结构基础，并凸显了药物再利用和食源性化学空间可作为新一代蚊虫驱避剂的来源，并为开发基于 OBP4 的生物传感器开辟新机遇，以应用于食品质量和环境监测。
1
结构生物信息学与高性能计算研究组（BIO-HPC），穆尔西亚天主教大学（UCAM），西班牙穆尔西亚 30107；
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Evgenia C.V. Stamati
2
希腊国家研究基金会化学生物学研究所，Vassileos Constantinou 大道 48 号，雅典 11635；以及色萨利大学生物化学与生物技术系，Biopolis，拉里萨 41500，希腊；
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Christina E. Drakou
3
希腊国家研究基金会化学生物学研究所，Vassileos Constantinou 大道 48 号，雅典 11635；以及色萨利大学生物化学与生物技术系，Biopolis，拉里萨 41500，希腊；
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Maria Mazavli
4
希腊国家研究基金会化学生物学研究所，Vassileos Constantinou 大道 48 号，希腊雅典 11635；以及雅典国立卡波季斯特里亚大学生物系，Zografou 校区，希腊雅典 15784；
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Vasileios Karras
5
贝纳基植物病理研究所，昆虫学与农业动物学科学部，S Delta 街 8 号，希腊雅典基菲西亚 14561；
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Dimitrios P. Papachristos
5
贝纳基植物病理研究所，昆虫病理
昆虫学与农业动物学科学部研究所，贝纳基植物病理研究所，希腊雅典基菲西亚，S Delta 街 8 号，邮编 14561；
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Antonios Michaelakis
5
贝纳基植物病理研究所，昆虫学与农业动物学科学部，希腊雅典基菲西亚，S Delta 街 8 号，邮编 14561；
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Spyros Ε Zographos
6
化学生物学研究所，希腊国家希腊研究基金会，希腊雅典 Vassileos Constantinou 大道 48 号，邮编 11635
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Horacio Perez-Sanchez
1
结构生物信息学与高性能计算研究组（BIO-HPC），穆尔西亚天主教大学（UCAM），西班牙穆尔西亚，邮编 30107；
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Katerina E. Tsitsanou
6
化学生物学研究所，希腊国家希腊研究基金会，希腊雅典 Vassileos Constantinou 大道 48 号，邮编 11635
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气味结合蛋白（OBP）在昆虫化学感受过程中发挥核心作用，是发现新型行为调节化合物的理想分子靶标。我们报道了冈比亚按蚊（Anopheles gambiae）OBP4 的两种晶体结构：其中一种与……复合】【。
荧光探针 N-苯基-1-萘胺，以及另一种在配体结合腔内同时结合两个吲哚分子的复合物。结构比较揭示了两个结合亚位点，可容纳 1-NPN 的芳香基团或两个吲哚分子，并确定 Thr58 和 Thr70 是配体识别的关键残基。研究针对来自 DrugBank、FooDB、BioNet 和天然挥发性化合物数据集的挥发性过滤化合物库开展了基于结构的虚拟筛选。研究选取了 23 种配体进行荧光竞争结合实验，鉴定出 4 种可与 AgamOBP4 结合、亲和力处于微摩尔范围的化合物（Ki = 2.4–21.8 μM）。其中包括活性抗痤疮成分过氧化苯甲酰、处于临床开发阶段的候选药物 Avex-73（blarcamesine），以及一种与食品和香料相关的酯类化合物苯乙基苯甲酸酯。其他候选物包括杀虫剂 DDT 的代谢物 o,p′-DDE，以及一种多环芳烃芴；芴可作为环境或加工过程中产生的污染物存在于食品中。随后，研究通过体内行为实验评估了 7 种入选化合物对埃及伊蚊的作用，其中过氧化苯甲酰表现出最高的驱避效果（在 0.2 mg cm⁻² 时，RI = 81.8%）。基于人工智能的蛋白质–配体建模为理解配体识别机制提供了见解，并揭示了结合模式、结合亲和力与生物活性之间可能存在的关联。总体而言，这些发现阐明了 AgamOBP4 配体识别的结构基础，凸显了药物再利用和食品来源化学空间作为下一代蚊虫驱避剂来源的潜力，并为开发基于 OBP4 的食品品质与环境监测生物传感器开辟了新的机遇。
利益冲突声明
作者……
已声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
希腊国家研究基金会（National Hellenic Research Foundation），
，NHRF-0867-4
研究与技术总秘书处（General Secretariat for Research and Technology），
，MIS 5002550
欧盟委员会（European Commission），
，FP7 项目“BioStruct-X”（GA-283570）
巴塞罗那超级计算中心（Barcelona Supercomputing Center），
，BCV-2025-3-0024
国家高性能计算实验室（The National Laboratory for High Performance Computing，NLHPC）
，ECM-02
版权
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发布于 2026 年 10 月 22 日。
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靶向 AgamOBP4 的药物再利用发现了新型驱蚊剂骨架
Jorge-R. Alonso-Fernandez，
Evgenia C.V. Stamati，
Christina E. Drakou，
Maria Mazavli，
Vasileios Karras，
Dimitrios P. Papachristos，
Antonios Michaelakis，
Spyros E. Zographos，
Horacio Perez-Sanchez，
Katerina E. Tsitsanou
bioRxiv
2026.10.21.758783；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.21.758783
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靶向 AgamOBP4 的药物再利用发现新型蚊虫驱避剂骨架
Jorge-R. Alonso-Fernandez、Evgenia C.V. Stamati、Christina E. Drakou、Maria Mazavli、Vasileios Karras、Dimitrios P. Papachristos、Antonios Michaelakis、Spyros Ε Zographos、Horacio Perez-Sanchez、Katerina E. Tsitsanou
bioRxiv
2026.10.21.758783；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.21.758783
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关键词：气味结合蛋白 · 结构基础虚拟筛选 · 药物再利用 · 配体结合亲和力 · 蚊虫驱避剂
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.21.758783v1?rss=1