利用 PRDM1-PGC1A 轴增强 CAR-T 细胞疗效|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面前景广阔，但其疗效仍受多种耐药机制限制，这些机制会损害CAR T细胞的干性、持久性和效应功能。本研究发现，编码转录抑制因子BLIMP-1的PRDM1，是调控CAR T细胞终末分化和耗竭的关键因子。在淋巴瘤患者的肿瘤浸润性CAR T细胞中，以及临床治疗无应答者的输注前细胞制品中，PRDM1均呈高表达。这些发现表明，PRDM1表达升高与CAR T细胞功能障碍及不良临床结局相关。在血液系统肿瘤和实体瘤模型中，遗传性敲除PRDM1均显著增强了CAR T细胞的增殖能力、记忆分化和抗肿瘤疗效。在机制层面，敲除PRDM1可增强PGC1α的活性。PGC1α是一种转录共激活因子，在细胞线粒体生物发生和抗氧化能力中发挥核心作用；其活性增强可改善线粒体功能、抗氧化应激能力和代谢储备。耗竭PGC1α会削弱PRDM1缺失型CAR T细胞疗效的提升，表明该通路在PRDM1缺失后的作用中不可或缺。使用临床批准的激动剂非诺贝特（bezafibrate）药理性激活PPAR–PGC1α通路，可增强CAR T细胞的抗肿瘤活性，且不直接杀伤肿瘤细胞。值得注意的是，在CAR T细胞制备过程中短暂暴露于非诺贝特，即足以带来持久的治疗获益。总之，本研究揭示了调控CAR T细胞分化、线粒体适应性和治疗应答的PRDM1–PGC1α轴，为在不同肿瘤背景下推进CAR T细胞疗法提供了机制依据和转化研究框架。

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尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在治疗B细胞恶性肿瘤方面展现出巨大潜力，但其疗效仍受到多种耐药机制的限制，这些机制会损害CAR T细胞的干性、持久性和效应功能。在本研究中，我们鉴定出PRDM1——其编码转录抑制因子BLIMP-1——是调控CAR T细胞终末分化和耗竭的关键因子。PRDM1在淋巴瘤患者体内呈耗竭样的肿瘤浸润CAR T细胞中，以及临床治疗无应答患者的输注前细胞制品中高度富集。这些发现表明，PRDM1表达升高与CAR T细胞功能障碍及不良临床结局相关。在血液系统肿瘤和实体瘤模型中，遗传性敲除PRDM1均显著增强了CAR T细胞的增殖能力、记忆分化和抗肿瘤效力。

从机制上看，PRDM1缺失增强了PGC1α的活性。PGC1α是一种对线粒体生物发生和抗氧化能力至关重要的转录共激活因子；其活性增强可改善线粒体功能、抵抗氧化应激并提高代谢储备。耗竭PGC1α会削弱PRDM1缺陷型CAR T细胞疗效的改善，表明该通路在PRDM1缺失所产生的下游效应中发挥着不可或缺的作用。使用临床批准的激动剂苯扎贝特对PPAR-PGC1α程序进行药理学激活，可增强CAR T细胞的抗肿瘤活性，而不会产生直接的肿瘤杀伤作用。值得注意的是，在CAR T细胞制备过程中短暂接触苯扎贝特，即足以赋予持久的治疗获益。综上，本研究定义了一个调控CAR T细胞分化、线粒体适能和治疗反应的PRDM1-PGC1α轴，为建立机制性和转化性框架提供了依据。

推动CAR T细胞疗法在不同肿瘤情境中的应用。

利益冲突声明

MRG报告称，其获得赛诺菲、Kite/Gilead和Allogene的研究经费；为Allogene和Nuvalent Therapeutics提供咨询服务；担任百时美施贵宝、Arvinas、强生和Shenandoah Therapeutics的顾问委员会成员；获得Esai、Chugai和MD Education支付的酬金；并持有Melbridge Therapeutics和Shenandoah Therapeutics的股份。

本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予bioRxiv永久展示该预印本的许可。

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发布于2026年10月21日。

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利用PRDM1-PGC1A轴增强CAR T细胞疗效

Sidney Yu-Yen Wang

Xiufen Chen

Xubin Li

Ali ElSheikh

Alan Cooper

Joanna Chorazeczewski

Lishi Xie

Jerry Yao-Chieh HU

Han Liu

Michael R Green

Jutin Kline

bioRxiv

2026.10.15.759372；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759372

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利用PRDM1-PGC1A轴增强CAR T细胞疗效

疗效

Sidney Yu-Yen Wang

Xiufen Chen

Xubin Li

Ali ElSheikh

Alan Cooper

Joanna Chorazeczewski

Lishi Xie

Jerry Yao-Chieh HU

Han Liu

Michael R Green

Jutin Kline

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2026.10.15.759372；

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https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759372

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关键词：CAR-T细胞疗法 · PRDM1-PGC1α轴 · T细胞耗竭 · 线粒体代谢 · 肿瘤免疫治疗

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.759372v1?rss=1

来源出处

利用 PRDM1-PGC1A 轴增强 CAR-T 细胞疗效 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.759372v1?rss=1