炎症是POLE驱动的超突变结直肠癌的重要诱因

内容形式：摘要译文

DNA聚合酶ε（POLE）外切酶（校对）结构域中的致病变异常见于肿瘤突变负荷（TMB）较高的结直肠癌（CRC），但其在肠道肿瘤发生中的功能作用仍不清楚。本研究利用一种条件性小鼠模型，探究POLE突变对肠道稳态的影响；该模型在肠上皮细胞中表达致病驱动突变PoleP286R。PoleP286R突变小鼠发生了小肠浸润性腺癌，但外显率不完全且潜伏期极长；然而，它们并未自发形成结直肠肿瘤。不过，使用葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导结肠炎后，肿瘤表型发生显著转变，高比例小鼠形成结直肠腺癌。分子与组织学分析显示，DSS处理的PoleP286R突变小鼠结肠中，Wnt/β-连环蛋白、NF-κB、ERK和STAT3通路显著过度激活，同时肠上皮细胞增殖明显增强。肿瘤全基因组测序显示，其TMB极高（>100个突变/兆碱基），且具有特征性的三核苷酸突变特征，与人类POLE肿瘤一致。Apc和Ctnnb1中的复发性突变进一步凸显了Wnt信号在POLE驱动的高突变负荷CRC中的核心作用。此外，源自PoleP286R突变小鼠的肠道类器官表现出生长加速以及促增殖基因表达升高。综上，这些发现表明，POLE是维持肠道基因组完整性的守护因子，并揭示炎症是促发POLE突变型CRC的关键驱动因素。此外，本研究建立了一个机制上高度可靠的临床前平台，可用于研究CRC的分子发病机制并推动治疗……

药物发现

关键词：POLE致病突变 · 超突变结直肠癌 · 肠道炎症 · Wnt/β-连环蛋白信号 · 肿瘤发生

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.19.760274v1?rss=1