- 7 次围观
背景：胶质母细胞瘤（GBM）仍是一种几乎无一例外致死的疾病。碱性螺旋-环-螺旋转录因子 OLIG2 在弥漫性胶质瘤中普遍表达，维持具有肿瘤增殖能力的干样细胞群，并拮抗 p53 介导的基因毒性反应，但长期以来一直被认为是不可成药的靶点。我们对 CT-179（一种可穿透脑组织的小分子 OLIG2 抑制剂）进行了表征，将其作为 GBM 的候选治疗药物。方法：采用细胞热迁移分析、差示扫描荧光法、交联实验和电泳迁移率变动分析评估靶点结合。研究在 11 株患者来源的 GBM 细胞系、斑马鱼少突胶质细胞前体细胞（OPC）来源的肿瘤，以及原位和皮下 GBM 模型中评价了 CT-179 的抗肿瘤活性，并考察了其与放疗联合替莫唑胺以及与选择性 Bcl-2 家族抑制剂联用的效果。结果：CT-179 可与 OLIG2 结合，并改变染色质上二聚化 OLIG2 的构象，但既不阻止其二聚化，也不能使 OLIG2 完全从 DNA 上解离。CT-179 减少了斑马鱼中的 OLIG2 阳性 OPC 及 OPC 来源肿瘤，并抑制 11 株 GBM 细胞系的增殖（IC50 < 360 nM），耗竭干样细胞群，并通过有丝分裂灾难、有丝分裂滑脱或二者的混合反应诱导细胞凋亡。在 3 株患者来源的胶质瘤干细胞系中进行的 RNA 测序显示，在早期时间点，β-微管蛋白基因亚型是受 CT-179 下调最显著的转录本；此外，在 TCGA 胶质母细胞瘤样本中，β-微管蛋白与 OLIG2 的表达呈相关性。CT-179 与 Mcl-1 抑制剂 S63845 或 Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w 抑制剂 ABT-737 联用时，产生了超出相加效应的细胞毒性。口服 CT-179 可穿过血脑屏障，并作为单药延长了中位生存期，跨越了在两个独立的成人原位患者来源模型（GBM8 和 G06）中，腹腔注射 CT-179 与 GBM8 原位异种移植瘤中 OLIG2 和 Ki-67 染色减少相关。CT-179 联合放疗和替莫唑胺可使所有 GBM8 皮下异种移植瘤及 8 个 GBM4 皮下异种移植瘤中的 7 个消退，且未导致体重下降；在 MGMT 未甲基化的 GBM6 原位异种移植瘤中，CT-179（腹腔注射）联合放疗可显著延长生存期。结论：CT-179 是一种可穿透血脑屏障、靶向已确立的 GBM 驱动因子的抑制剂，在多种原位模型中表现出单药及联合治疗活性，支持其用于 GBM 的临床开发，并为其在其他依赖 OLIG2 的中枢神经系统恶性肿瘤中的转化研究提供依据。
CT-179药理学抑制OLIG2可扰乱有丝分裂进程，并增强胶质母细胞瘤的标准治疗放化疗 | bioRxiv
跳转至主要内容
首页
关于
投稿
提醒 / RSS
搜索此关键词
高级搜索
最新结果
CT-179药理学抑制OLIG2可扰乱有丝分裂进程，并增强胶质母细胞瘤的标准治疗放化疗
查看 ORCID 个人资料
Sam A. Greenall，
查看 ORCID 个人资料
Shengnan C. Chen，
查看 ORCID 个人资料
Gordon Alton，
查看 ORCID 个人资料
Graham Beaton，
Reghan Boelter，
查看 ORCID 个人资料
Mattie Casey，
查看 ORCID 个人资料
Ivan Babic，
Zara C. Bruce，
Daniel J. Garama，
Rajesh Mukthavaram，
查看 ORCID 个人资料
Fabio C. Tucci，
查看 ORCID 个人资料
Satheesh B. Ravula，
Ambrosio Lopez，
Susan Knowles，
查看 ORCID 个人资料
Gregory D. Stein，
查看 ORCID 个人资料
Yuchen Li，
Bennett Stork，
查看 ORCID 个人资料
Rochelle C.J. Dsouza，
查看 ORCID 个人资料
Ashwani Kumar，
查看 ORCID 个人资料
Ralf Kittler，
Ann C.M. Tuma，
查看 ORCID 个人资料
Jann N. Sarkaria，
查看 ORCID 个人资料
Daniel J. Gough，
查看 ORCID 个人资料
Rodney A. Stewart，
查看 ORCID 个人资料
Santosh Kesari，
查看 ORCID 个人资料
Bryan W. Day，
查看 ORCID 个人资料
Terrance G. Johns
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.14.759257
Sam A. Greenall
1
莫纳什大学；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Sam A. Greenall 的 ORCID 记录
Shengnan C. Chen
1
莫纳什大学；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Shengnan C. Chen 的 ORCID 记录
Gordon Alton
2
Curtana Pharmaceuticals, Inc.；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Gordon Alton 的 ORCID 记录
Graham Beaton
2
Curtana
制药公司；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Graham Beaton 的 ORCID 记录
Reghan Boelter
3
犹他大学；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Mattie Casey
3
犹他大学；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Mattie Casey 的 ORCID 记录
Ivan Babic
4
太平洋神经科学研究所；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Ivan Babic 的 ORCID 记录
Zara C. Bruce
5
QIMR Berghofer 医学研究所；
Daniel J. Garama
1
莫纳什大学；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Rajesh Mukthavaram
6
加利福尼亚大学圣迭戈分校；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Fabio C. Tucci
7
Epigen Biosciences；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Fabio C. Tucci 的 ORCID 记录
Satheesh B. Ravula
7
Epigen Biosciences；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Satheesh B. Ravula 的 ORCID 记录
Ambrosio Lopez
8
德克萨斯大学圣安东尼奥分校；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Susan Knowles
2
Curtana Pharmaceuticals, Inc.；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站搜索此作者
Gregory D. Stein
2
Curtana Pharmaceuticals, Inc.；
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本网站查找此作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Gregory D. Stein 的 ORCID 记录
Yuchen Li
5
QIMR 伯格霍弗医学研究所；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Yuchen Li 的 ORCID 记录
Bennett Stork
9
昆士兰大学；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Rochelle C.J. Dsouza
9
昆士兰大学；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Rochelle C.J. Dsouza 的 ORCID 记录
Ashwani Kumar
10
德克萨斯大学西南医学中心；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Ashwani Kumar 的 ORCID 记录
Ralf Kittler
10
德克萨斯大学西南医学中心；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Ralf Kittler 的 ORCID 记录
Ann C.M. Tuma
11
梅奥诊所
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Jann N. Sarkaria
11
梅奥诊所
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Jann N. Sarkaria 的 ORCID 记录
Daniel J. Gough
1
莫纳什大学；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Daniel J. Gough 的 ORCID 记录
Rodney A. Stewart
3
犹他大学；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Rodney A. Stewart 的 ORCID 记录
Santosh Kesari
4
太平洋神经科学研究所；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站上搜索该作者
Santosh
Kesari
Bryan W. Day
5
QIMR Berghofer医学研究所；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Bryan W. Day 的 ORCID 记录
Terrance G. Johns
1
莫纳什大学；
在 Google Scholar 上查找该作者
在 PubMed 上查找该作者
在本网站搜索该作者
Terrance G. Johns 的 ORCID 记录
通讯作者：
terry.johns{at}latrobe.edu.au
摘要
信息/历史
指标
数据/代码
预览 PDF
摘要
背景： 胶质母细胞瘤（GBM）仍然是一种必然致死的疾病。基本螺旋-环-螺旋转录因子 OLIG2 在弥漫性胶质瘤中普遍表达，维持具有肿瘤传播能力的干样细胞群，并拮抗 p53 介导的基因毒性反应，但长期以来一直被认为是“不可成药”的靶点。我们对 CT-179——一种可穿过血脑屏障的小分子 OLIG2 抑制剂——进行了表征，将其作为 GBM 的候选治疗药物。
方法： 采用细胞热迁移分析、差示扫描荧光法、交联实验和电泳迁移率变动分析评估靶标结合。我们在 11 个患者来源的 GBM 细胞系、斑马鱼少突胶质前体细胞（OPC）来源的肿瘤，以及原位和皮下 GBM 模型中评估了 CT-179 的抗肿瘤活性，其中包括 CT-179 与放疗联合替莫唑胺，以及与选择性 Bcl-2 家族抑制剂联用的情况。
结果： CT-179 可与 OLIG2 结合，并改变染色质上二聚化 OLIG2 的构象，但不会阻止其二聚化，也不会使 OLIG2 完全从 DNA 上解离。CT-179 减少了斑马鱼中的 OLIG2 阳性 OPC 及 OPC 来源的肿瘤，并抑制了全部 11 个 GBM 细胞系的增殖（IC50 < 360 nM），耗竭干样细胞群，并通过有丝分裂灾难、有丝分裂滑移或二者兼具的反应诱导细胞凋亡。RNA-seq 分析跨越三个
患者来源的胶质瘤干细胞系显示，在早期时间点，β-微管蛋白基因亚型是受 CT-179 下调幅度最大的转录本；TCGA 胶质母细胞瘤样本中，β-微管蛋白与 OLIG2 的表达呈相关性。与 Mcl-1 抑制剂 S63845 或 Bcl-2/Bcl-xL/Bcl-w 抑制剂 ABT-737 联用，产生了超过相加效应的细胞毒性。口服 CT-179 可穿越血脑屏障，作为单药在两种独立的成人原位患者来源模型（GBM8 和 G06）中延长中位生存期；在 GBM8 原位异种移植瘤中，腹腔注射 CT-179 与肿瘤内 OLIG2 和 Ki-67 染色减少相关。CT-179 联合放疗和替莫唑胺，在未导致体重下降的情况下使所有 GBM8 皮下异种移植瘤及 8 个 GBM4 皮下异种移植瘤中的 7 个消退；在 MGMT 未甲基化的 GBM6 原位异种移植瘤中，CT-179（腹腔给药）联合放疗显著延长了生存期。
结论：CT-179 是一种可穿透脑组织、靶向已确立的 GBM 驱动因子的抑制剂，在多种原位模型中具有单药及联合治疗活性，支持其用于 GBM 的临床开发，并支持在其他依赖 OLIG2 的中枢神经系统恶性肿瘤中开展转化研究。
利益冲突声明
在本研究开展期间，GDS、GB、GA 和 SK（Knowles）均为 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 的雇员；GDS 还担任该公司的高管及董事会成员。SK（Kesari）是 Curtana 的联合创始人、科学顾问及董事会成员。FCT 和 SBR 是 Curtana 的联合创始人和／或科学顾问。AL 在德克萨斯大学圣安东尼奥分校创新药物发现中心攻读研究生期间开展了药物化学工作；该中心作为合同研究……
向 Curtana 提供者。开展本研究时，TJ 和 BD 均为学术研究人员，在 Curtana 不持有任何经济利益；此后，两人均获授股票期权。GDS、SK（Knowles）、FCT、SBR、GB、GA、AL、TJ、BD 和 SK（Kesari）持有 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 的股权（股份和/或股票期权）。CT-179 为 Curtana Pharmaceuticals, Inc. 的专有产品；该公司资助了本文所述的体内研究。其余作者声明不存在利益冲突。
脚注
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/
已披露的资助方信息
澳大利亚国家健康与医学研究委员会，1103068
美国国防部，CA150132
维多利亚州癌症委员会，1145028
德克萨斯州癌症预防与研究所，DP140034
亨茨曼癌症基金会
美国国立卫生研究院，P30CA042014
美国脑肿瘤协会
Curtana Pharmaceuticals, Inc.
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本内容依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议提供。
返回顶部
上一篇
发布于 2026 年 10 月 20 日。
下载 PDF
数据/代码
电子邮件
感谢您有意传播 bioRxiv 的内容。
注意：我们仅要求提供您的电子邮件地址，以确认您是本文的发送者。
您的电子邮件地址
*
您的姓名
*
收件人
*
请在不同的行中输入多个地址，或以逗号分隔。
您即将发送邮件的内容：
CT-179 对 OLIG2 的药理学抑制会扰乱有丝分裂进程，并增强胶质母细胞瘤标准治疗方案中的化放疗
邮件主题
（您的姓名）转发了 bioRxiv 网站上的一个页面给您
邮件正文
（您的姓名）认为您可能会想查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人……
消息
验证码
此问题用于测试您是否为人类访客，并防止自动垃圾信息提交。
分享
CT-179对OLIG2的药理学抑制可扰乱有丝分裂进程，并增强胶质母细胞瘤的标准治疗放化疗效果
Sam A. Greenall
Shengnan C. Chen
Gordon Alton
Graham Beaton
Reghan Boelter
Mattie Casey
Ivan Babic
Zara C. Bruce
Daniel J. Garama
Rajesh Mukthavaram
Fabio C. Tucci
Satheesh B. Ravula
Ambrosio Lopez
Susan Knowles
Gregory D. Stein
Yuchen Li
Bennett Stork
Rochelle C.J. Dsouza
Ashwani Kumar
Ralf Kittler
Ann C.M. Tuma
Jann N. Sarkaria
Daniel J. Gough
Rodney A. Stewart
Santosh Kesari
Bryan W. Day
Terrance G. Johns
bioRxiv
2026.10.14.759257；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.14.759257
分享本文：
复制
引文工具
CT-179对OLIG2的药理学抑制可扰乱有丝分裂进程，并增强胶质母细胞瘤的标准治疗放化疗效果
Sam A. Greenall
Shengnan C. Chen
Gordon Alton
Graham Beaton
Reghan Boelter
Mattie Casey
Ivan Babic
Zara C. Bruce
Daniel J. Garama
Rajesh Mukthavaram
Fabio C. Tucci
Satheesh B. Ravula
Ambrosio Lopez
Susan Knowles
Gregory D. Stein
Yuchen Li
Bennett Stork
Rochelle C.J. Dsouza
Ashwani Kumar
Ralf Kittler
Ann C.M. Tuma
Jann N. Sarkaria
Daniel J. Gough
Rodney A. Stewart
Santosh Kesari
Bryan W. Day
Terrance G. Johns
bioRxiv
2026.10.14.759257；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.14.759257
引文管理器格式
BibTeX
Bookends
EasyBib
EndNote（带标签）
EndNote 8（xml）
Medlars
Mendeley
Papers
RefWorks（带标签）
Ref Manager
RIS
Zotero
推文组件
Facebook点赞
Google Plus One
主题领域
所有文章
动物行为与认知
（8163）
生物化学
（19025）
生物工程
（15169）
生物信息学
（45236）
生物物理学
（22955）
癌症生物学
（20073）
细胞生物学
（27273）
临床试验
（138）
发育生物学
（14132）
生态学
（21371）
流行病学
（2067）
进化生物学
（25754）
遗传学
（16320）
基因组学
（23800）
免疫学
（18994）
微生物学
（43128）
分子生物学
（18313）
神经科学
（94914）
古生物学
（711）
病理学
（3028）
药理学与毒理学
（5187）
生理学
（8261）
植物生物学
（16250）
科学传播与教育
（2113）
合成生物学
（4639）
系统生物学
（10369）
动物学
（2422）
关键词：CT-179 · OLIG2抑制剂 · 胶质母细胞瘤 · 有丝分裂灾难 · 放化疗联合治疗 · 血脑屏障穿透
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.14.759257v1?rss=1