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幼年型皮肌炎（JDM）是最常见的儿童炎性肌病，其发病由一种称为 I 型干扰素的免疫信号通路过度活化所驱动。目前的治疗依赖广泛免疫抑制剂，缺乏机制特异性，往往无法实现持久的疾病控制，并且许多患者可能出现脱靶毒性和不可逆的疾病相关损伤。CD38 是一种消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD+）的胞外酶，已知参与免疫细胞代谢；其在 JDM 中表达升高，但 CD38 究竟是疾病活动度的标志，还是在疾病发病机制中发挥因果作用，仍有待确定。在此，我们发现，CD38 可标记与疾病相关的免疫细胞群；其在免疫细胞上的表达随疾病活动而升高，并在临床缓解时恢复正常；CD38 还标记具有最强干扰素特征的细胞，并定位于 JDM 病变皮肤的病理部位。两种相互独立的计算方法（计算机模拟扰动建模和基于转录组学的药物再利用分析）均将 CD38 酶抑制确定为候选治疗策略。我们通过对 JDM 患者来源的免疫细胞进行药理性 CD38 抑制，在实验中检验了这一预测。结果显示，CD38 抑制以剂量依赖性方式抑制干扰素相关程序，同时使糖酵解和氧化磷酸化的转录特征发生方向相反的变化。这些发现表明，CD38 是 JDM 中免疫代谢和干扰素相关程序的调节因子，并为评估 CD38 酶抑制作为一种靶向治疗策略提供了依据；在这一疾病领域，此类治疗选择仍然十分有限。
幼年型皮肌炎（JDM）是最常见的儿童炎性肌病，其发病由一种称为 I 型干扰素的过度活跃免疫信号通路驱动。目前的治疗依赖广泛的免疫抑制药物，这些药物缺乏机制特异性，往往无法实现持久的疾病控制，并可能导致脱靶毒性以及许多患者出现不可逆的疾病相关损伤。CD38 是一种消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD⁺）的胞外酶，已知参与免疫细胞代谢；其在 JDM 中表达升高，但 CD38 是否可标记疾病活动度，或是否在疾病发病机制中发挥因果作用，仍有待确定。在此，我们表明，CD38 可识别与疾病相关的免疫细胞群；其在免疫细胞上的表达随疾病活动而升高，并在临床缓解时恢复正常；它标记具有最强干扰素特征的细胞，并定位于 JDM 病变皮肤的病理部位。两种独立的计算方法（计算机模拟扰动建模和基于转录组学的药物重定位）均将 CD38 酶抑制列为候选治疗策略。我们通过对 JDM 患者来源的免疫细胞进行药理学 CD38 抑制，在实验中检验了这一预测；结果显示，糖酵解和氧化磷酸化的转录特征发生相反方向的改变，同时干扰素程序受到剂量依赖性抑制。这些发现表明，CD38 是 JDM 免疫代谢和干扰素程序的调节因子，并为评估 CD38 酶抑制作为靶向治疗策略提供了依据；在这一疾病领域，此类治疗选择仍十分有限。
ZG 担任 Scribe Biosciences 和 Serotiny 的科学顾问并持有其股份。MS 担任 Exagen 的科学顾问。MR 是一名顾问，并且
TRex Bio Inc.、Sitryx Bio Inc. 和 Radera Bio Inc. 的联合创始人。他还担任 Mozart Bio Inc. 和 Immuthera Bio 的顾问。JG 曾担任 AbbVie、Eli Lilly、Almirall、GSK、Merck、AnaptysBio、Johnson & Johnson、Boehringer Ingelheim、Arcutis Biotherapeutics、Leo Pharma、Oruka、CytoAgents 和 BioCryst 的顾问，并获得 AbbVie、Eli Lilly、Merck、GSK、Alumis、Almirall、Johnson & Johnson、AnaptysBio 和 Boehringer Ingelheim 提供的研究经费。JMK 曾获得 Q32 Bio、Boehringer Ingelheim、Celgene/BMS、Ventus Therapeutics、ROME Therapeutics 和 Janssen 提供的经费支持。JMK 曾在 AstraZeneca、Biogen、Danger Bio、Eli Lilly、Exo Therapeutics、Expedition Bio、GlaxoSmithKline、Gilead、Bristol Myers Squibb、Lupus Therapeutics、Aurinia Pharmaceuticals、Seismic Therapeutics、Ventus Therapeutics 和 Rome Therapeutics 的顾问委员会任职。JT 曾参加 Cabaletta Bio 一次性顾问小组，并曾为 Capvision 提供一次性咨询服务。
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关键词：幼年型皮肌炎 · CD38酶抑制 · I型干扰素信号 · 免疫代谢 · 靶向治疗
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.14.758964v1?rss=1