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大规模定义化合物的作用机制（mechanisms of action，MoAs）仍然面临挑战，因为传统的基于靶点的检测需要多种正交读出，以覆盖多样化的生物学通路。利用 Cell Painting（CP）进行多重形态学分析提供了一种经济高效、高通量的替代方案，但其细胞器特异性受到成像通道数量有限的制约。在本研究中，我们评估了 CP 和 Cell Painting PLUS（CPP）在作用机制预测中的应用。CPP 是一种扩展型高内涵成像检测方法，可生成线粒体、溶酶体、肌动蛋白、高尔基体、RNA、DNA 和内质网（ER）的空间分辨图像。利用包含 284 种化合物、并已完成注释的 U2OS 细胞化合物库，我们比较了两种检测方法中的 Pearson 相关性和形态学特征谱分析结果。在每种作用机制仅采用 3 种参考化合物的条件下，DNA 复制拮抗剂和组胺抑制剂在 CPP 和 CP 筛选中均表现出较高的预测敏感性，而对于干扰溶酶体功能的化合物，CPP 的表现更佳。此外，CPP 增加的细胞器通道能够显著解析原始 CP 未能检测到的细微脱靶效应。因此，CPP 提供了一个有效的高内涵平台，可实现稳健且可扩展的作用机制预测，并对传统的基于靶点的方法形成补充。
Cell Painting PLUS拓展形态学分析，以增进对化合物作用机制的理解 | bioRxiv
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大规模阐明化合物的作用机制（MoAs）仍然具有挑战性，因为传统的
基于靶点的测定需要采用多种相互独立的读出指标，以涵盖多样化的生物学通路。采用细胞涂色（Cell Painting，CP）进行的多重形态学分析提供了一种经济高效的高通量替代方案，但其细胞器特异性受到成像通道数量有限的制约。在本研究中，我们评估了CP与细胞涂色增强版（Cell Painting PLUS，CPP）在作用机制（MoA）预测中的表现。CPP是一种扩展的高内涵成像测定方法，可生成线粒体、溶酶体、肌动蛋白、高尔基体、RNA、DNA和内质网（ER）的空间分辨图像。我们在U2OS细胞中使用包含284种化合物的已注释化合物库，对两种测定方法的皮尔逊相关性分析和形态学特征谱分析进行了比较。每种作用机制仅使用3种参考化合物时，CPP和CP筛选均能以较高的灵敏度识别DNA复制拮抗剂和组胺抑制剂，而对于干扰溶酶体功能的化合物，CPP的表现更佳。此外，CPP新增的细胞器通道能够清晰辨识原始CP未能检测到的细微脱靶效应。因此，CPP提供了一个有效的高内涵平台，可实现稳健且可扩展的作用机制预测，与传统的基于靶点的方法形成互补。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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欧盟“地平线2020”研究与创新计划，RISK-HUNT3R项目
，964537
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Cell Painting PLUS 扩展形态学谱分析，以深化对化合物作用机制的理解
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Shu
Liu
bioRxiv
2026.10.14.757934;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.10.14.757934
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2026.10.14.757934;
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关键词：Cell Painting PLUS · 高内涵成像 · 细胞形态学分析 · 化合物作用机制 · 细胞器表型 · 脱靶效应
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.14.757934v1?rss=1