迈向VDAC药理学：开发受自然启发的小肽通道抑制剂|北京沫之东生物技术有限公司

5 次围观

摘要

电压依赖性阴离子通道（VDAC）在细胞色素线粒体外膜上形成一条独特通路，供小离子和水溶性代谢物（如 ATP 和 ADP）通过。尽管 VDAC 参与呼吸作用的正常调控，也与多种线粒体相关病理过程有关，但令人惊讶的是，目前尚无已知的 FDA 批准药物以 VDAC 为靶点。此前，我们已证明，VDAC 可通过与细胞质中两种广为人知的蛋白质——二聚体微管蛋白和 α-突触核蛋白（Syn）——相互作用而受到调控；这两种蛋白质能够在纳摩尔浓度下可逆地阻断该通道。我们假设，潜在 VDAC 抑制剂的结构应满足两个主要要求：具有带负电荷的无序多肽 C 端或 N 端，作为孔道阻断结构域；同时具有线粒体膜结合结构域。以 Syn 为模板，我们设计了三种肽，并证实它们均能以可控方式阻断重构于平面脂质膜中的 VDAC，因而模拟了微管蛋白和 Syn 的作用。合成肽诱导的 VDAC 阻断持续时间与 Syn 诱导的阻断相当，但合成阻断剂产生半数效应所需的溶液浓度比 Syn 高 100 倍。本研究可视为一项概念验证研究，为未来开发靶向线粒体的药理学工具提供参考。

bezrukos{at}mail.nih.gov

摘要

信息/历史

指标

预览 PDF

摘要

电压依赖性阴离子通道（VDAC）在细胞线粒体外膜上形成了一条独特的通路，可供小离子和水溶性代谢物（如 ATP 和 ADP）通过。尽管 VDAC 参与呼吸作用的正常调节，并与多种线粒体相关病理过程有关，但令人意外的是，目前尚无已知的 FDA 批准药物以 VDAC 为靶点。此前，我们已证明，VDAC 可通过与已知胞质蛋白——二聚体微管蛋白和 α-突触核蛋白（αSyn）——的相互作用受到调节；这些蛋白能够以纳摩尔浓度可逆地阻断该通道。我们假设，潜在 VDAC 抑制剂的结构应满足两项主要要求：具有带负电荷的无序多肽 C 端或 N 端，作为孔道阻断结构域；并具有线粒体膜结合结构域。以 αSyn 为模板，我们设计了三种肽，并证实它们均能以可控方式阻断重构于平面脂质膜中的 VDAC，从而模拟微管蛋白和 αSyn 的作用。合成肽诱导的 VDAC 阻断持续时间与 αSyn 诱导的阻断相当，但合成阻断剂产生半数效应所需的溶液浓度比 αSyn 高约 100 倍。本研究可视为一项概念验证研究，为未来开发靶向线粒体的药理学工具提供参考。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

已声明的资助信息

美国国立卫生研究院（NIH），ZIA HD000072

版权

本文为美国政府作品。根据《美国法典》第17编第105条，本文不受版权保护，并以 CC0 许可协议开放使用。

返回顶部

发布于 2026年10月19日。

下载 PDF

电子邮件

感谢您有意传播 bioRxiv 上的内容。

注意：我们仅要求提供您的电子邮件地址，以确认您是本文的发送者。

您的电子邮件地址

您的姓名

收件人

请在不同的行中输入多个地址，或用逗号分隔。

您即将通过电子邮件发送以下内容

迈向 VDAC 药理学：受自然启发开发小肽通道抑制剂

邮件主题

（您的姓名）转发了 bioRxiv 上的一个页面给您

邮件正文

（您的姓名）认为您可能会有兴趣查看 bioRxiv 网站上的此页面。

您的个人留言

验证码

此问题用于确认您是否为真实访客，并防止自动垃圾信息提交。

迈向 VDAC 药理学：受自然启发开发小肽通道抑制剂

Tatiana K

Rostovtseva

Philip A

Gurnev

David P

Hoogerheide

Sergey M

Bezrukov

bioRxiv

2026.10.13.758907；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.13.758907

分享本文：

复制

引文工具

迈向 VDAC 药理学：受自然启发开发小肽通道抑制剂

Tatiana K

Rostovtseva

Philip A

Gurnev

David P

Hoogerheide

Sergey M

Bezrukov

bioRxiv

2026.10.13.758907；

doi：

https://doi.org/10.64898/2026.10.13.758907

引文管理器格式

BibTeX

Bookends

EasyBib

EndNote（tagged）

EndNote 8（xml）

Medlars

Mendeley

Papers

RefWorks Tagged

Ref Manager

RIS

Zotero

推文组件

Facebook 点赞

Google+ +1

学科领域

生物物理学

学科领域

所有文章

动物行为与认知

(8160)

生物化学

(19009)

生物工程

(15145)

生物信息学

(45220)

生物物理学

（22948）

癌症生物学

（20059）

细胞生物学

（27261）

临床试验

（138）

发育生物学

（14121）

生态学

（21362）

流行病学

（2067）

进化生物学

（25751）

遗传学

（16315）

基因组学

（23794）

免疫学

（18988）

微生物学

（43124）

分子生物学

（18300）

神经科学

（94890）

古生物学

（711）

病理学

（3027）

药理学与毒理学

（5181）

生理学

（8258）

植物生物学

（16238）

科学传播与教育

（2113）

合成生物学

（4634）

系统生物学

（10367）

动物学

（2420）

关键词：电压依赖性阴离子通道 · 线粒体药理学 · 小肽通道抑制剂 · 仿生药物设计

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758907v1?rss=1

来源出处

迈向VDAC药理学：开发受自然启发的小肽通道抑制剂 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758907v1?rss=1