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背景：阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白（Aβ）病理的发展伴随着星形胶质细胞和小胶质细胞的显著变化以及相关的神经炎症。可溶性环氧化物水解酶（sEH）能够降解具有抗炎作用的环氧二十碳三烯酸（EET），其在AD脑中的表达升高，但EET抑制炎症的机制仍未得到充分阐明。方法：我们对野生型、sEH敲除、5xFAD以及5xFAD；sEH敲除小鼠的脑组织进行了单核RNA测序（snRNA-seq），并使用原代小鼠小胶质细胞和人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的小胶质细胞，探究其潜在机制。为检验细胞类型特异性贡献，我们构建了星形胶质细胞特异性和内皮细胞特异性she敲除小鼠，并将其与5xFAD小鼠杂交。结果：在5xFAD小鼠中敲除sEH，显著降低了I型干扰素（IFN）应答性小胶质细胞亚群的丰度，并降低了磷酸化STING（pSTING）水平。在原代小胶质细胞中，补充11,12-EET可减弱STING激活和IFN靶基因表达；阻断溶酶体酸化则会消除这一作用并导致pSTING积累，表明溶酶体降解是终止STING信号传导的关键途径。11,12-EET还增强了小胶质细胞的溶酶体酸化和Aβ吞噬作用。星形胶质细胞特异性、而非内皮细胞特异性敲除sEH，可重现全身性sEH缺失小鼠中Aβ病理和小胶质细胞STING激活降低的表型，表明星形胶质细胞是调控这一通路的EET主要来源。结论：我们揭示了一种星形胶质细胞—小胶质细胞轴：星形胶质细胞中的sEH会限制EET的可用性，从而维持小胶质细胞STING信号传导。通过促进……的溶酶体清除，pSTING和EETs抑制I型IFN信号传导并增强小胶质细胞对Aβ的清除能力，凸显了sEH抑制作为一种同时靶向AD神经炎症和溶酶体功能障碍的治疗策略的潜力。
星形胶质细胞 sEH-EET 信号调节小胶质细胞溶酶体功能，并抑制阿尔茨海默病中的 STING-Ⅰ型干扰素通路 | bioRxiv
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星形胶质细胞 sEH-EET 信号调节小胶质细胞溶酶体功能，并抑制阿尔茨海默病中的 STING-Ⅰ型干扰素通路
Baijayanti Ghosh，
Shuo Wang，
Chuangye Qi，
Anamitra Ghosh，
Michele Comerota，
Chetan Singh Rajpurohit，
Darryl C. Zeldin，
Hui Zheng
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759679
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背景：阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白（Aβ）病理的形成伴随着星形胶质细胞和小胶质细胞的显著变化以及相关神经炎症。可溶性环氧化物水解酶（sEH）能够降解具有抗炎作用的环氧二十碳三烯酸（EET），其在AD脑内水平升高，但EET如何抑制炎症仍未得到充分阐明。
方法：我们对野生型、sEH敲除、5xFAD以及5xFAD；sEH敲除小鼠的脑组织进行了单核RNA测序（snRNA-seq），并使用小鼠原代小胶质细胞和人诱导多能干细胞（iPSC）分化的小胶质细胞来阐明其潜在机制。为检验不同细胞类型的特异性作用，我们构建了星形胶质细胞特异性和内皮细胞特异性she敲除小鼠，并将其与5xFAD小鼠杂交。
结果：在5xFAD小鼠中遗传性破坏sEH，显著降低了I型干扰素（IFN）应答型小胶质细胞亚群的丰度，并降低了磷酸化STING（pSTING）水平。在原代小胶质细胞中，补充11,12-EET可减弱STING激活及IFN靶基因表达；阻断溶酶体酸化则会消除这一作用并导致pSTING蓄积，表明溶酶体降解是终止STING信号传导的关键途径。11,12-EET还增强了小胶质细胞的溶酶体酸化和Aβ吞噬作用。星形胶质细胞特异性、而非内皮细胞特异性地破坏sEH，可重现全身sEH缺失小鼠中Aβ病理和小胶质细胞STING激活的降低，表明星形胶质细胞是调节该通路的EET的主要细胞来源。
结论：我们揭示了一种星形胶质细胞—小胶质细胞轴，其中星形胶质细胞中的sEH限制EET的可用性，并且
从而维持小胶质细胞 STING 信号传导。EET 通过促进 pSTING 的溶酶体清除，抑制 I 型 IFN 信号传导并增强小胶质细胞对 Aβ 的清除能力，这表明抑制 sEH 是一种可同时靶向 AD 神经炎症和溶酶体功能障碍的治疗策略。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
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发布于 2026 年 10 月 20 日。
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星形胶质细胞 sEH-EET 信号调控小胶质细胞溶酶体功能并抑制阿尔茨海默病中的 STING-Ⅰ型干扰素通路
Baijayanti Ghosh、Shuo Wang、Chuangye Qi、Anamitra Ghosh、Michele Comerota、Chetan Singh Rajpurohit、Darryl C. Zeldin、Hui Zheng
bioRxiv
2026.10.16.759679
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759679
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星形胶质细胞 sEH–EET 信号调控小胶质细胞溶酶体功能，并抑制阿尔茨海默病中的 STING–I 型干扰素通路
Baijayanti Ghosh、Shuo Wang、Chuangye Qi、Anamitra Ghosh、Michele Comerota、Chetan Singh Rajpurohit、Darryl C. Zeldin、Hui Zheng
bioRxiv
2026.10.16.759679；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.16.759679
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关键词：阿尔茨海默病 · 星形胶质细胞—小胶质细胞轴 · EET信号 · STING-Ⅰ型干扰素通路 · 溶酶体功能
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.16.759679v1?rss=1