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肺泡巨噬细胞（AMs）是远端肺部的重要哨兵，通过持续监视和吞噬作用维持肺表面活性物质稳态并清除吸入颗粒。然而，颗粒—细胞相互作用的机制研究对于评估颗粒的呼吸安全性或毒性至关重要，但由于缺乏能够保留驻留型 AM 核心特征的合适体外模型，这类研究仍受到限制。本研究以体内 AMs 为基准，从表面表型、转录组特征以及对三种碳基纳米材料（CBNs）的反应等方面，对六种小鼠 AM 模型进行了比较：短期培养的原代 AMs（AMs 3 h、AMs 24 h）、在 GM-CSF、TGF-{beta} 和 PPAR-{gamma} 激动剂罗格列酮条件下维持培养的原代 AMs（AMs GTR）、骨髓来源的 AM 样细胞（BM-AMs）、永生化 AM 细胞系 MH-S，以及非转化的胎肝来源 AM 样细胞系 MPI。两种细胞系均表现出有限的 AM 特征，其表面 CD11c 和 SiglecF 表达较低，而 CD11b 表达较高。相比之下，AMs GTR 和 BM-AMs 更好地保留了驻留型 AM 样表面标志物谱。转录组特征虽存在差异，尤其体现在氧化磷酸化等代谢相关通路的变化上，但总体而言，原代 AM 模型最接近体内特征。采用类烟尘碳纳米颗粒（CNP）、双壁碳纳米管（DWCNT）和多壁碳纳米管（MWCNT）进行功能性毒理学评估，结果显示，各模型的反应存在显著差异。与体内观察到的 MWCNT 诱导 AM 数量减少一致，AMs GTR 和 BM-AMs 表现出最强的体外反应，包括细胞毒性和炎症细胞因子释放。相比之下，MH-S 细胞的细胞毒性敏感性尤为突出，支持其用于高通量细胞毒性测试。总体而言，这些发现表明，AMs GTR和BM-AMs是研究AM生物学以及AM内在性对CBNs等难溶性纳米颗粒响应的最接近模型；此外，鉴于BM-AMs可获得的细胞数量较多，它们有望成为开展机制研究和高通量纳米毒理学研究的可扩展平台。
建立具有毒理学相关性的原代肺泡巨噬细胞模型，以实现对纳米材料安全性的真实评估 | bioRxiv
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建立具有毒理学相关性的原代肺泡巨噬细胞模型，以实现对纳米材料安全性的真实评估
Hongyu
Ren
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Chenxi
Li
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Haiyun
Zhang
，
Verena
Haefner
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Jiating
Deng
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Inti
De la Rosa Velazquez
，
Jesus
Perez Gil
，
Carola
Voss
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Markus
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Lianyong
Han
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758669
Hongyu Ren
1
肺健康与免疫研究所（LHI），综合肺病学中心（CPC），德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；德国肺脏研究中心（DZL）成员，慕尼黑 81377，德国；
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Chenxi Li
1
肺健康与免疫研究所（LHI），综合肺病学中心（CPC），德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；德国肺脏研究中心（DZL）成员，慕尼黑 81377，德国；
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Haiyun Zhang
1
肺健康与免疫研究所（LHI），综合肺病学中心（CPC），德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；德国肺脏研究中心（DZL）成员，慕尼黑 81377，德国；
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Verena Haefner
1
肺健康与免疫研究所（LHI），综合肺病学中心（CPC），德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；德国肺脏研究中心（DZL）成员，慕尼黑 81377，德国；
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Jiating Deng
1
肺部健康与免疫研究所（LHI）、综合肺病学中心（CPC），亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；德国肺部研究中心（DZL）成员，慕尼黑 81377，德国；
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Inti De la Rosa Velazquez
2
基因组学核心设施，亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；
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Jesus Perez Gil
3
生物化学与分子生物学系，生物学院；“十二月十二日医院”研究所（imas12），马德里康普顿斯大学，28040 马德里，西班牙；
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Carola Voss
1
肺部健康与免疫研究所（LHI）、综合肺病学中心（CPC），亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；德国肺部研究中心（DZL）成员，慕尼黑 81377，德国；
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Markus Rehberg
1
肺部健康与免疫研究所（LHI）、综合肺病学中心（CPC），亥姆霍兹慕尼黑研究中心，Neuherberg 85764，德国；德国肺部研究中心（DZL）成员，慕尼黑 81377，德国；
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肺泡巨噬细胞（AM）是远端肺部的重要哨兵，通过持续监视和吞噬作用维持表面活性物质稳态并清除吸入颗粒。然而，由于缺乏能够保留驻留 AM 核心特征的适宜体外模型，目前关于颗粒与细胞相互作用的机制研究仍然有限，而此类研究对于评估颗粒的呼吸安全性或毒性至关重要。本研究以体内 AM 为参照，从表面表型、转录组特征及其对三种碳基纳米材料（CBN）的响应等方面，对六种小鼠 AM 模型进行了基准比较。这些模型包括短期培养的原代 AM（AMs 3 h、AMs 24 h）、在 GM-CSF、TGF-β 和 PPAR-γ 激动剂罗格列酮条件下维持培养的原代 AM（AMs GTR）、骨髓来源的 AM 样细胞（BM-AMs）、永生化 AM 细胞系 MH-S，以及非转化的胎肝来源 AM 样细胞系 MPI。两种细胞系均仅表现出有限的 AM 特征，具体表现为 CD11c 和 SiglecF 表面表达较低，而 CD11b 表面表达较高。相比之下，AMs GTR 和 BM-AMs 更接近驻留 AM 的表面标志物谱。转录组特征虽存在差异，尤其体现在代谢相关通路的变化上，特别是氧化磷酸化，
在主要AM模型中表现出最接近体内状态的特征。使用类烟灰碳纳米颗粒（CNP）、双壁碳纳米管（DWCNT）和多壁碳纳米管（MWCNT）进行的功能性及毒理学评估显示出强烈的模型依赖性反应。与体内观察到的MWCNT诱导AM数量减少的现象一致，AMs GTR和BM-AMs表现出最强的体外反应，包括细胞毒性和炎性细胞因子释放。相比之下，MH-S细胞表现出显著的细胞毒性敏感性，支持其用于高通量细胞毒性检测。总体而言，这些发现表明，AMs GTR和BM-AMs是研究AM生物学以及AM内在的、对诸如CBN这类难溶性纳米颗粒反应的最接近真实情况的模型；鉴于BM-AMs可获得更多数量的细胞，其可能为机制性研究和高通量纳米毒理学研究提供一个可扩展的平台。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
资助者信息声明
欧盟（EU）地平线2020研究与创新计划（HARMLESS）
，953183
欧盟HORIZON-CL4-2022-DIGITAL-EMERGING-01计划（NanoPass）
，GA101092741
中国国家留学基金管理委员会
，202006240092
德国研究基金会
，530370007
版权
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发布于2026年10月19日。
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建立具有毒理学相关性的原代肺泡巨噬细胞模型，以实现对纳米材料安全性的现实评估
Hongyu Ren、Chenxi Li、Haiyun Zhang、Verena Haefner、Jiating Deng、Inti De la Rosa Velazquez、Jesus Perez Gil、Carola Voss、Markus Rehberg、Tobias Stoeger、Lianyong Han
bioRxiv
2026.10.12.758669；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758669
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建立具有毒理学相关性的原代肺泡巨噬细胞模型，以实现对纳米材料安全性的现实评估
Hongyu Ren、Chenxi Li、Haiyun Zhang、Verena Haefner、Jiating Deng、Inti De la Rosa Velazquez、Jesus Perez Gil、Carola Voss、Markus Rehberg、Tobias Stoeger、Lianyong Han
bioRxiv
2026.10.12.758669；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758669
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关键词：肺泡巨噬细胞 · 纳米材料毒理学 · 原代细胞模型 · 碳基纳米材料 · 体外毒性评估
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.12.758669v1?rss=1