定时的二元 WNT 活性足以模拟人类早期神经轴系

内容形式：摘要译文

脊椎动物神经系统沿身体轴发育形成具有功能差异的多个区域[1]。发育研究表明，多条信号通路共同协调这一过程，但各指定事件的先后顺序、单个信号的充分性以及细胞能力的分子基础仍不明确[2,3]，因此该领域尚未形成关于神经轴模式化的统一模型。肠神经系统（ENS）和中脑多巴胺能（mDA）祖细胞已进入临床和临床前测试阶段[4-11]，但目前尚不能获得完全纯化的细胞群体，且不同人多能干细胞（hPSC）细胞系之间的产率差异显著，这反映出对轴向身份的控制尚不充分。在本研究中，我们利用单细胞遗传命运示踪证明，hPSC可在分化开始后的最初24小时内、神经诱导之前，决定其前部或后部颅部命运。在此基础上，我们进一步表明，单次饱和剂量WNT脉冲的持续时间足以指定三个“一级”区域：前部颅部（0小时）、后部颅部（24小时）和躯干（48小时）；这些区域均处于神经前状态，并具备形成中枢神经系统、神经嵴和表皮谱系的能力。在WNT、FGF和视黄酸的作用下，一级区域内部进一步指定出嵌套的“二级”区域。从机制上看，在向后部身份转变的过程中，一个抑制WNT靶基因的前部基因调控网络会被不可逆地关闭。应用这种二元WNT模式化逻辑，我们能够在不同hPSC细胞系中稳定地产生mDA神经元和ENS祖细胞，并建立一种结合一级祖细胞的组装体模型，从而生成神经系统的所有主要区域。

关键词：Wnt信号通路 · 神经轴模式化 · 人多能干细胞 · 神经发育 · 细胞命运决定

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.17.759682v1?rss=1