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在哺乳动物中，VDAC有三种亚型——VDAC1、VDAC2和VDAC3，各自具有不同的组织分布特征和生理作用。针对细胞和小鼠开展的亚型特异性敲除研究表明，每种VDAC亚型都具有不同的生理功能。这些亚型约有70%的序列同源性，并具有保守的β桶状结构；重构至平面脂质膜后，它们均可形成性质相似的高电导、阴离子选择性电压门控通道。因此，一个自然而然的问题是：亚型序列中相对细微的差异，如何导致其与蛋白质伙伴的相互作用出现显著差别，并进而产生不同的生理功能？为探究这一问题，我们采用小型、天然无序的胞质蛋白α-突触核蛋白（Syn）作为灵敏的分子探针。对重组VDAC进行比较研究，并将其重构至平面脂质膜后发现，Syn诱导的通道阻塞程度因亚型而异，其结合速率和平衡常数最多相差100倍。不同亚型还呈现出不同的Syn易位模式，表现为解离速率对所施加电压的依赖关系有所不同。删除半胱氨酸残基会显著影响Syn结合。结合VDAC2不同亚电导态的相应数据——这些数据表明结合速率可相差一个数量级，而平衡常数仍保持不变——以及分子动力学模拟结果，这些发现揭示了Syn抑制VDAC过程中一个此前未被认识的步骤：Syn与VDAC蛋白质—脂质界面的相互作用具有亚型特异性。这一发现为理解VDAC亚型的功能及开发亚型特异性疗法开辟了新的思路。
在哺乳动物中，VDAC 有三种亚型——VDAC1、VDAC2 和 VDAC3，各自具有不同的组织依赖性分布和生理作用。在细胞和小鼠中开展的亚型特异性敲除研究表明，每种 VDAC 亚型都具有独特的生理功能。这些亚型的序列同源性约为 70%，且具有保守的 β 桶状结构；将其重构至平面脂质膜中时，它们会形成类似的高电导、阴离子选择性电压门控通道。因此，一个自然而然的问题是：亚型序列中相对细微的差异，如何导致它们与蛋白质伴侣的相互作用出现显著差异，并进而产生不同的生理功能？为探究这一问题，我们采用一种小型、内在无序的胞质蛋白 α-突触核蛋白（αSyn）作为灵敏的分子探针。将重组 VDAC 重构至平面脂质膜中进行比较研究发现，αSyn 诱导的阻塞表现出亚型依赖性，其结合速率常数和平衡常数最高可相差 100 倍。不同亚型的 αSyn 易位模式也各不相同，这一点体现为解离速率对所施加电压的依赖关系发生改变。删除半胱氨酸残基会显著影响 αSyn 的结合。结合 VDAC2 亚状态的相应数据——其结合速率常数相差一个数量级，而平衡常数则保持不变——以及分子动力学模拟结果，这些发现揭示了此前尚未认识到的 αSyn 抑制 VDAC 的一个步骤：αSyn 与 VDAC 蛋白质—脂质界面发生亚型特异性相互作用。这一发现为理解 VDAC 亚型的功能及开发亚型特异性疗法开辟了新的思路。
作者声明未有……
利益冲突。
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关键词：α-突触核蛋白 · 电压依赖性阴离子通道 · 蛋白质–脂质界面 · 亚型特异性相互作用 · 平面脂质膜
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758914v1?rss=1