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面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种主要的神经肌肉疾病，其病因是转录因子双同源框蛋白4（DUX4）在骨骼肌中的异常表达。DUX4通常仅在胚胎发育早期表达，而其在FSHD中的重新激活会引发慢性炎症和进行性肌肉变性。然而，DUX4与持续性免疫激活之间的确切分子联系仍未得到充分阐明。在此，我们发现，DUX4会诱导一种类似病毒模拟的通路，但该通路与经典的I型干扰素（IFN）激活机制根本上相脱耦。相反，DUX4建立了一种以IFN-γ信号为主导的非经典先天免疫状态，从机制上解释了该疾病特征性持续不消退的炎症。我们证实，单独给予IFN-γ处理足以重现DUX4的关键致病效应，而抑制IFN-γ则可缓解FSHD模型中的肌肉炎症并阻止疾病进展。这些发现界定了一种由疾病特异性转录因子驱动的偏倚性病毒模拟过程，并指出IFN-γ是肌营养不良症组织适配型免疫调节治疗的主要靶点。
干扰素-γ应答通路是可靶向的面肩肱型肌营养不良症（FSHD）进展驱动因素 | bioRxiv
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干扰素-γ应答通路是可靶向的面肩肱型肌营养不良症（FSHD）进展驱动因素
Beatrice Biferali，Federica Del Prete，Mara Salome，Jose Manuel Garcia Manteiga，Reza Alemohammad，Miriam Mombellardo，Maria Pannese，Emanuele Mocciaro，Francesca Torri，Ilker Eren，Elisabetta Ferraro，Dicle Ballikaya，Beatrice Ciurli，Arianna Votta，Daniele Campolungo，Daniel C. Turner，Monica Canepari，Roberto Bottinelli，Gabriele Siciliano，Serpil Eraslan，Giulia Ricci，
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Davide Gabellini
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.13.758792
Beatrice Biferali
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
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Federica Del Prete
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
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Mara Salome
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
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Jose Manuel Garcia Manteiga
2
组学科学中心，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
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Reza Alemohammad
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
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拉斐尔·圣拉斐尔医院，意大利米兰；
Miriam Mombellardo
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
Maria Pannese
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
Emanuele Mocciaro
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
Francesca Torri
3
比萨大学临床与实验医学系，意大利比萨；
Ilker Eren
4
科奇大学医学院骨科与创伤科，土耳其伊斯坦布尔；
Elisabetta Ferraro
5
比萨大学生物学系，意大利比萨；
Dicle Ballikaya
6
科奇大学医院遗传病评估中心，土耳其伊斯坦布尔；
Beatrice Ciurli
7
比萨大学医院神经内科，意大利比萨；
Arianna Votta
5
比萨大学生物系，意大利比萨；
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Daniele Campolungo
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
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Daniel C. Turner
8
帕维亚大学分子医学系，意大利
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Monica Canepari
8
帕维亚大学分子医学系，意大利
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Roberto Bottinelli
8
帕维亚大学分子医学系，意大利
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Gabriele Siciliano
3
比萨大学临床与实验医学系，意大利比萨；
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Serpil Eraslan
6
科奇大学医院遗传病评估中心，土耳其伊斯坦布尔；
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Giulia Ricci
3
比萨大学临床与实验医学系，意大利比萨；
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Davide Gabellini
1
基因表达调控组，遗传学与细胞生物学部，IRCCS 圣拉斐尔医院，意大利米兰；
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通信作者：
gabellini.davide{at}hsr.it
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摘要
面肩肱型肌营养不良症（FSHD）是一种主要的神经肌肉疾病，其病因是转录因子双同源盒蛋白4（DUX4）在骨骼肌中的异常表达。DUX4 通常仅在胚胎发育早期表达，但其在 FSHD 中重新激活会引发慢性炎症和进行性肌肉退变。然而，DUX4 与持续性免疫激活之间确切的分子联系仍知之甚少。本研究发现，DUX4 会诱导一种类似病毒模拟的通路，但该通路与经典的 I 型干扰素（IFN）激活基本脱耦。相反，DUX4 建立了一种非经典的先天免疫状态，其特征是 IFN-γ 信号占主导地位，从机制上解释了该病特有的持续性炎症。我们证明，单独使用 IFN-γ 处理足以重现 DUX4 的关键致病效应；而抑制 IFN-γ 则可缓解肌肉炎症，并阻止 FSHD 模型中的疾病进展。这些发现界定了一种由疾病特异性转录因子驱动的偏倚型病毒模拟过程，并指出 IFN-γ 是肌营养不良症中实施组织导向免疫调节的主要治疗靶点。
利益冲突声明
BB 和 DG 已就本文所述研究结果提交专利申请：WO/2025/257347，IFN-γ 通路抑制剂在 FSHD 治疗中的应用。
其他作者声明不存在利益冲突。
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本预印本依据 CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议公开。
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发布于2026年10月19日。
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干扰素-γ应答通路是可靶向的 FSHD 肌营养不良进展驱动因素
Beatrice Biferali，
Federica Del Prete，
Mara Salome，
Jose Manuel Garcia Manteiga，
Reza Alemohammad，
Miriam Mombellardo，
Maria Pannese，
Emanuele Mocciaro，
Francesca Torri，
Ilker Eren，
Elisabetta Ferraro，
Dicle Ballikaya，
Beatrice Ciurli，
Arianna Votta，
Daniele Campolungo，
Daniel C. Turner，
Monica Canepari，
Roberto Bottinelli，
Gabriele Siciliano，
Serpil Eraslan，
Giulia Ricci，
Davide Gabellini
bioRxiv
2026.10.13.758792；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.13.758792
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干扰素-γ应答通路是可靶向的 FSHD 肌营养不良进展驱动因素
Beatrice Biferali，
Federica Del Prete，
Mara Salome，
Jose Manuel Garcia Manteiga，
Reza Alemohammad，
Miriam Mombellardo，
Maria Pannese，
Emanuele Mocciaro，
Francesca Torri，
Ilker Eren，
Elisabetta Ferraro，
Dicle Ballikaya，
Beatrice Ciurli，
Arianna Votta，
Daniele Campolungo、Daniel C. Turner、Monica Canepari、Roberto Bottinelli、Gabriele Siciliano、Serpil Eraslan、Giulia Ricci、Davide Gabellini
bioRxiv
2026.10.13.758792
DOI：https://doi.org/10.64898/2026.10.13.758792
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关键词：面肩肱型肌营养不良症 · DUX4 · 干扰素-γ信号 · 先天免疫 · 肌肉炎症
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758792v1?rss=1