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类固醇耐药性肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）是一种严重的肾脏疾病，其特征为蛋白尿和肾小球滤过功能受损，通常由编码足细胞功能所需蛋白的基因发生遗传缺陷所致。其中，MYO1E编码肌动蛋白和膜相关的马达蛋白肌球蛋白1e（Myosin 1e，Myo1e），已被证实与家族性及散发性SRNS相关。本研究对两种MYO1E错义变异A92E和G562R进行了研究；这两种变异以反式状态存在于一名儿童期起病的SRNS患者中，且位于Myo1e马达结构域经典P-loop和switch亚结构域之外。两个残基均高度保守，位于马达结构域内预测的α-螺旋中，并被更大的带电残基所替代，这可能降低蛋白质的稳定性或影响其折叠。在足细胞来源细胞中，两种突变体均无法定位于细胞间连接处，并表现出与肌动蛋白共定位程度降低。G562R变异还形成了细胞质聚集体，其形成程度部分依赖于表达水平；同时，该变异在光漂白后荧光恢复实验中表现出恢复率降低，提示蛋白质动态特性受损。体外运动和ATP酶活性检测显示，G562R突变体的ATP酶活性显著丧失，而A92E突变体的ATP酶活性与野生型相近，但表现出运动能力和热稳定性降低。综上，这些结果表明，A92E和G562R突变会损害Myo1e的定位和功能，支持其在SRNS中的致病作用。
疾病相关的氨基酸替换位于经典运动基序之外，会损害 Myo1e 的定位和活性 | bioRxiv
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疾病相关的氨基酸替换位于经典运动基序之外，会损害 Myo1e 的定位和活性
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Sayeeda
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Jinghua
Ge
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Christopher M
Yengo
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Mira
Krendel
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759198
Kazi Sayeeda
1
纽约州立大学上州医科大学；
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krendelm{at}upstate.edu
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类固醇耐药型肾病综合征（steroid-resistant nephrotic syndrome，SRNS）是一种严重的肾脏疾病，其特征是蛋白尿和肾小球滤过功能受损，通常由编码足细胞功能所需蛋白质的基因发生遗传缺陷所引起。其中，MYO1E 编码肌球蛋白 1e（Myosin 1e，Myo1e），该蛋白是一种与肌动蛋白和膜相关的运动蛋白；MYO1E 已被证实与家族性及散发性 SRNS 有关。在本研究中，我们考察了两个 MYO1E 错义变异，
A92E 和 G562R 变异在一名儿童期起病的类固醇耐药性肾病综合征（SRNS）患者中以反式检出，且位于 Myo1e 马达结构域经典 P 环和开关亚结构域之外。这两个残基均高度保守，位于马达结构域内预测的 α 螺旋中，且均被体积更大、带电荷的残基取代，可能降低蛋白质的稳定性或影响其折叠。在足细胞来源细胞中，这两种突变体均无法定位于细胞间连接处，且与肌动蛋白的共定位减少。此外，G562R 变异还形成了细胞质聚集体，其形成程度部分依赖于表达水平；同时，该变异的荧光漂白后恢复率降低，表明蛋白质动态性受损。体外运动性和 ATPase 活性检测表明，G562R 突变体的 ATPase 活性显著丧失；A92E 突变体的 ATPase 活性则与野生型（WT）相近，但其运动性和热稳定性降低。综上，这些结果表明，A92E 和 G562R 突变会损害 Myo1e 的定位与功能，支持其在 SRNS 中的致病作用。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国立糖尿病、消化和肾脏疾病研究所
R01DK083345
版权
本预印本的版权持有人为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议提供。
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Kazi Sayeeda、Jinghua Ge、Christopher M Yengo、Mira Krendel
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2026.10.15.759198；
doi: https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759198
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病变相关氨基酸替换即使发生在经典马达基序之外，也会损害 Myo1e 的定位与活性
Kazi Sayeeda、Jinghua Ge、Christopher M Yengo、Mira Krendel
bioRxiv
2026.10.15.759198；
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关键词：MYO1E错义变异 · 肌球蛋白1e · 足细胞功能 · 蛋白质定位 · ATP酶活性 · 类固醇耐药性肾病综合征
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.759198v1?rss=1