高通量筛选鉴定出蛋白酶体抑制剂可增强III型干扰素JAK-STAT信号传导和抗病毒免疫

内容形式：摘要译文

III型干扰素（IFN3，IFNλ）在上皮屏障处驱动抗病毒防御，其安全性特征优于I型干扰素（IFN1），但较弱的信号传导限制了其治疗潜力。为鉴定可增强IFN-JAK-STAT信号传导的小分子，我们开发了一种高通量活细胞检测方法，在A549细胞中测量STAT1/STAT2的磷酸化水平，并筛选了约8,640种化合物。该筛选鉴定出蛋白酶体抑制剂（MG132、delanzomib、ixazomib、oprozomib和bortezomib）可选择性增强IFN3诱导的STAT活化，而对IFN1信号传导的影响极小。蛋白酶体抑制将IFN3的抗病毒活性增强至接近IFN1的水平。

从机制上看，蛋白酶体抑制提高了细胞表面IL10Rβ的水平；IL10Rβ是IFN3受体中起限制作用的亚基，从而增强了受体介导的JAK-STAT信号传导。蛋白酶体抑制并未改变IFN1受体的水平，但能够保护IFNAR2免于配体诱导的晚期下调。这些发现表明，受体亚基的可利用性是决定IFN3信号强度的限速且可药物干预的关键节点，并证明了一种可扩展的平台能够用于鉴定细胞因子选择性信号增强剂，为黏膜抗病毒治疗提供了重要启示。

关键词：III型干扰素 · 蛋白酶体抑制剂 · JAK-STAT信号通路 · 抗病毒免疫 · 细胞因子信号增强

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.12.758093v1?rss=1