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目的：新兴的临床和实验数据表明，JAK抑制剂（JAKi）可有效减轻类风湿关节炎（RA）患者的疼痛。我们近期发现，JAK/STAT信号通路细胞因子，尤其是IL-6、LIF和IL-11，存在于RA关节中，并可直接作用于人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的感觉神经元，提高其STAT3磷酸化（pSTAT3）水平，并改变部分与疼痛相关的基因表达。本研究确定，在这三种细胞因子中，LIF的作用最为显著，可在关节炎体外和体内模型中改变神经元信号传导、神经突生长及疼痛样行为。方法：以RA滑液（SF）或经细胞因子处理的RA滑膜成纤维细胞条件培养液（CM）刺激人iPSC衍生的感觉神经元，并在有无抗细胞因子抗体的条件下进行实验。采用蛋白质印迹和RNA测序（RNA-seq）评估pSTAT3和pSTAT1水平及基因表达模式。除神经突生长实验（作为感觉神经元功能读出指标）外，还使用永生化背根神经节（DRG）来源细胞系（HD 10.6）评估LIF诱导的JAK/STAT信号传导。最后，采用小鼠模型评估体内疼痛相关行为。结果：在炎症性关节炎患者疼痛关节的SF中，均检测到LIF。蛋白质印迹结果显示，将RA SF加入iPSC衍生的感觉神经元后，可依赖LIF诱导pSTAT3和pSTAT1；RNA-seq则表明，与IL-6和IL-11相比，LIF对感觉神经元转录组的影响更为显著，可上调与外周神经元敏化相关的特征基因，例如TRPV1、NTRK1、BDNF、HRH1和SCN10A。同样，细胞因子处理的成纤维细胞条件培养基可诱导神经元中的 pSTAT3 和 pSTAT1，并以 LIF 依赖性方式上调 BDNF、HRH1 和 VGF 的表达。此外，经永生化的背根神经节（DRG）来源细胞系（HD 10.6）也表现出 LIF 诱导的 pSTAT1 和 pSTAT3；经 LIF 处理后，该细胞系在轴突切断后神经突生长增加。最后，在炎症性关节炎小鼠模型中，受累关节内的 LIF 显著升高。此外，将 LIF 注射至健康小鼠膝关节腔内，会使该关节对疼痛性压力刺激的反应性增强。结论：我们的数据表明，LIF 可能是一种促痛介质，也可能是改善炎症性关节炎患者疼痛管理的潜在治疗靶点。
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目的：新近的临床和实验数据表明，JAK 抑制剂（JAKi）可有效减轻类风湿关节炎（RA）疼痛。我们最近发现，JAK/STAT 信号通路细胞因子，尤其是 IL-6、LIF 和 IL-11，存在于 RA 关节中，并可直接作用于人诱导多能干细胞（iPSC）衍生的感觉神经元，提高其 STAT3 磷酸化（pSTAT3）水平，并增加部分疼痛相关基因的表达。本研究确定，在这三种细胞因子中，LIF 的影响最为显著；在体外和体内关节炎模型中，LIF 可改变神经元信号传导、神经突生长及类疼痛行为。
方法：使用 RA 滑液（SF）或经细胞因子处理的 RA 滑膜成纤维细胞条件培养基（CM）刺激人 iPSC 衍生的感觉神经元，并在有无抗细胞因子抗体的条件下进行实验。采用蛋白质印迹和 RNA 测序（RNA-seq）评估 pSTAT3 和 pSTAT1 水平及基因表达模式。除进行神经突生长实验（作为感觉神经元的功能性读出）外，还评估了永生化背根神经节（DRG）来源细胞系 HD 10.6 中由 LIF 诱导的 JAK/STAT 信号传导。最后，利用小鼠模型评估体内疼痛相关行为。
结果：在炎症性关节炎患者疼痛关节的滑液中，持续检测到 LIF。蛋白质印迹结果显示，将 RA 滑液加入 iPSC 衍生的感觉神经元后，可依赖 LIF 诱导 pSTAT3 和 pSTAT1；RNA-seq 则表明，与 IL-6 和 IL-11 相比，LIF 对感觉神经元转录组的影响更为显著，并上调特征基因。
与外周神经元敏化相关的基因包括 TRPV1、NTRK1、BDNF、HRH1 和 SCN10A。类似地，研究显示，细胞因子处理的成纤维细胞条件培养液可诱导神经元 pSTAT3 和 pSTAT1，并以 LIF 依赖的方式上调 BDNF、HRH1 和 VGF 的表达。此外，经永生化的背根神经节（DRG）来源细胞系 HD 10.6 也表现出 LIF 诱导的 pSTAT1 和 pSTAT3；经 LIF 处理后，该细胞系在轴突切断后的神经突生长增加。最后，在炎症性关节炎小鼠模型中，受累关节内的 LIF 水平显著升高。此外，将 LIF 注射至健康小鼠膝关节腔内，会使该关节对疼痛性压力刺激的反应性增强。
结论：我们的数据表明，LIF 可能是一种促痛介质，也可能成为改善炎症性关节炎患者疼痛管理的治疗靶点。
利益冲突声明
L.S.T. 和 F.D. 曾从 AbbVie、CESAS Medical、GSK、Sanofi A/S、Ono Pharmaceuticals 和 UCB 获得咨询费和/或研究经费。D.L.B. 曾代表牛津大学创新部担任 5 am ventures、AditumBio、Allothera、Astra Zeneca、Biogen、Biointervene、Combigene、GSK、Lexicon therapeutics、Lilly、Niroda、Novo Nordisk、Novo Ventures、Olipass、Ono、Orion、Replay、Replay、SC Health Managers、Third Rock ventures、UCB、Vida Ventures、Vertex 和 Zyneyro 的顾问。他曾获得 Lilly 和 Astra Zeneca 提供的研究经费；这些经费支付给其所在机构，而非其个人。B.W.K. 曾担任 AbbVie、Eli-Lilly、Galapagos、Janssen、Novartis、Pfizer 和 UCB 的顾问或演讲者。C.D.B. 曾获得 Janssen 和 Roche 提供的研究基金，并担任 GSK 和 AbbVie 的顾问。
资助方
声明的资助信息
Wellcome Trust，
，224257/Z/21/Z
，218452/Z/19/Z
，319373/Z/24/Z
英国国家健康与护理研究院
，NIHR301674
版权
本预印本的版权归作者/资助方所有；作者/资助方已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
该预印本依据 CC-BY 4.0 国际许可协议开放获取。
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发布于 2026 年 10 月 18 日。
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LIF 是人类和小鼠关节炎相关疼痛模型中的促痛介质
Rosie Ross，
Yuening Li，
Julia Vlachaki Walker，
Mosab Ali Awadelkareem，
Irene Zebochin，
George L Goodwin，
Alina-Cristina Marin，
Teodora Trendafilova，
Innes Montague，
Zoe Rutter-Locher，
Sarah Ryan，
Friederike Baldeweg，
Katja Freytag，
Rophi Condor，
Natalie Arridge，
Christopher D Buckley，
David Bennett，
Frances Humby，
Bruce Kirkham，
Franziska Denk，
Leonie Taams
bioRxiv
2026.10.12.758476；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758476
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LIF 是人类和小鼠关节炎相关疼痛模型中的促痛介质
关节炎相关疼痛
Rosie Ross，Yuening Li，Julia Vlachaki Walker，Mosab Ali Awadelkareem，Irene Zebochin，George L Goodwin，Alina-Cristina Marin，Teodora Trendafilova，Innes Montague，Zoe Rutter-Locher，Sarah Ryan，Friederike Baldeweg，Katja Freytag，Rophi Condor，Natalie Arridge，Christopher D Buckley，David Bennett，Frances Humby，Bruce Kirkham，Franziska Denk，Leonie Taams
bioRxiv
2026.10.12.758476；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758476
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关键词：白血病抑制因子 · 炎症性关节炎 · 关节疼痛 · 感觉神经元敏化 · JAK/STAT信号通路
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.12.758476v1?rss=1