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齿状核-红核-苍白球-路易体萎缩症（DRPLA）是一种超罕见的进行性肌阵挛性癫痫，由 atrophin-1（ATN1）基因中编码谷氨酰胺的 CAG 重复序列扩增所致。突变型 ATN1（mATN1）的表达会导致症状严重程度与 CAG 扩增长度呈负相关：起病年龄较小的病例具有最多的 CAG 重复序列，并表现为发育迟缓、高频且难治性癫痫发作及早期死亡。我们旨在表征一种完全人源化 ATN1 小鼠模型的癫痫易感性。该模型表达人源 mATN1，且含有 112 个 CAG 重复序列；随后，我们评估了治疗性反义寡核苷酸（ASO）干预对癫痫相关结局的影响。在急性癫痫发作测试、共济失调评估以及慢性在体视频脑电图记录（监测至 8 周龄的自发性癫痫发作）之前，研究人员对 Atn1Q112/+ 小鼠或野生型（WT）小鼠给予靶向人源 CAG 扩增型 ATN1 的研究性 ASO 或生理盐水（于出生后第 2 天给药，并在 4 周龄时再次给药）。生理盐水处理的 Atn1Q112/+ 小鼠更易发生癫痫发作，且较早死亡。然而，向 Atn1Q112/+ 小鼠给予 ASO 可使其癫痫发作阈值恢复正常、减轻共济失调，并避免早期死亡。对 Atn1Q112/+ 小鼠连续 2 周记录到自发性行为性癫痫发作，而 ASO 处理的 Atn1Q112/+ 小鼠和 WT 小鼠均未出现此类发作；此外，mATN1 表达特异性地导致脑电图 δ 波和 θ 波频率降低。Atn1Q112/+ 小鼠具有高度癫痫易感性，证实该模型可用于研究 DRPLA 癫痫。ATN1 是一种新的癫痫相关风险因子，值得开展治疗性研究。
一种人源化 DRPLA 小鼠模型重现癫痫表型，并证明反义寡核苷酸介导的疾病修饰作用 | bioRxiv
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一种人源化 DRPLA 小鼠模型重现癫痫表型，并证明反义寡核苷酸介导的疾病修饰作用
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齿状核红核苍白球路易体萎缩症（DRPLA）是一种极为罕见的进行性肌阵挛性癫痫，由齿状核红核苍白球路易体萎缩症蛋白1基因（ATN1）中编码谷氨酰胺的 CAG 重复序列扩增所致。突变型 ATN1（mATN1）的表达会引发症状，且症状严重程度与 CAG 扩增长度呈负相关：发病年龄较小的病例具有最多的 CAG 重复序列，并表现为发育迟缓、高频且难治性癫痫发作，以及早期死亡。我们旨在描述一种完全人源化 ATN1 小鼠的癫痫易感性。该小鼠表达含有 112 个 CAG 重复序列的人类 mATN1；随后，我们将评估反义寡核苷酸（ASO）治疗对癫痫发作相关结局的影响。我们使用靶向人类 CAG 扩增型 ATN1 的研究性 ASO 对 Atn1Q112/+ 小鼠或野生型（WT）小鼠进行处理，或……
在急性癫痫发作测试、共济失调评估以及慢性体内视频脑电图监测（记录自发性癫痫发作，最长至8周龄）之前，给予生理盐水（P2给药，并于4周龄时再次给药）。接受生理盐水处理的Atn1Q112/+小鼠更易发生癫痫，且早期死亡率较高。然而，向Atn1Q112/+小鼠给予ASO可使其癫痫发作阈值恢复正常、减轻共济失调，并预防早期死亡。对Atn1Q112/+小鼠连续2周记录到自发性行为性癫痫发作，而ASO处理的Atn1Q112/+小鼠和WT小鼠均未出现此类发作；同时，mATN1表达还特异性降低了脑电图中的δ波和θ波频率。Atn1Q112/+小鼠具有很高的癫痫易感性，验证了该模型可用于研究DRPLA相关癫痫。ATN1是一个新发现的癫痫相关风险因子，值得开展治疗研究。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
基金信息声明
CureDRPLA
美国癫痫学会，
，N/A——2024年度种子基金
Silva Ataxia Foundation
华盛顿大学药剂学系
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有，其已授予bioRxiv永久展示本预印本的许可。
本预印本依据CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议开放获取。
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发布于2026年10月18日。
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DRPLA 人源化小鼠模型重现癫痫表型，并证实反义寡核苷酸可介导疾病修饰
Qian Wu、Inga Erickson、Stephanie Davidson、Sophia Shonka、Velvet Smith、Bereket Gidi、Kevin Knox、Timothy W Yu、Vikram Khurana、Jeff Carroll、Joanna A Korecka、Melissa Barker-Haliski
bioRxiv
2026.10.12.758592；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758592
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DRPLA 人源化小鼠模型重现癫痫表型，并证实反义寡核苷酸可介导疾病修饰
Qian Wu、Inga Erickson、Stephanie Davidson、Sophia Shonka、Velvet Smith、Bereket Gidi、Kevin Knox、Timothy W Yu、Vikram Khurana、Jeff Carroll、Joanna A Korecka、Melissa Barker-Haliski
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关键词：DRPLA · 人源化小鼠模型 · 癫痫易感性 · 反义寡核苷酸 · 脑电图
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.12.758592v1?rss=1