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NOS1AP 是神经元型一氧化氮合酶的衔接蛋白，可与多种伙伴蛋白发生相互作用，并被认为参与阿尔茨海默病的发生发展。针对 NOS1AP 的药物开发工作一直致力于破坏这些相互作用；而我们则报道了对其中一种相互作用进行药理学稳定化的方法。通过对一个包含 14 亿成员的 DNA 编码化合物库进行亲和筛选，我们发现了一类苯并咪唑-5-甲酰胺骨架，并通过片段导向的构效关系研究将其优化为 NOSTRA，使其对 NOS1AP 具有亚微摩尔级结合亲和力。在六种相互作用中，NOSTRA 仅增强了 SCRIB 的结合，其协同性因子为 30，主要是通过使解离速率减慢 14 倍实现的；原生质谱进一步解析了 NOS1AP:NOSTRA:SCRIB 三元复合物。在健康人诱导多能干细胞来源的皮质神经元中，NOSTRA 能够结合内源性复合物并激活 Rac1，且不产生细胞毒性；在阿尔茨海默病患者来源的神经元中，NOSTRA 降低了 Aβ42/Aβ40 比值和 p-tau217 水平，减少了神经丝轻链，并改善了神经网络活动。其体外 ADME 特征与中枢神经系统暴露相一致。NOSTRA 是首个针对 NOS1AP 复合物的分子胶，证明了相互作用稳定化作为 NOS1AP 药理学策略的可行性。
NOS1AP 是神经元型一氧化氮合酶的一种衔接蛋白，可与多种伙伴蛋白发生相互作用，并与阿尔茨海默病有关。针对 NOS1AP 的药物开发工作一直致力于破坏这些相互作用；而在本研究中，我们报道了对其中一种相互作用进行药理学稳定化。通过对一个包含 14 亿个成员的 DNA 编码化合物库进行亲和筛选，研究人员鉴定出一种苯并咪唑-5-甲酰胺类化学骨架，并通过片段导向的构效关系优化获得 NOSTRA，使其对 NOS1AP 具有亚微摩尔级结合亲和力。在六种相互作用中，NOSTRA 仅增强了 SCRIB 的结合，其协同性因子为 30，这主要是通过使解离速率降低 14 倍实现的；天然质谱解析出了 NOS1AP:NOSTRA:SCRIB 三元复合物。在健康人诱导多能干细胞来源的皮质神经元中，NOSTRA 可结合内源性复合物并激活 Rac1，且不具有细胞毒性；在阿尔茨海默病患者来源的神经元中，NOSTRA 降低了 Aβ42/Aβ40 比值和 p-tau217 水平，减少了神经丝轻链，并改善了神经网络活动。其体外 ADME 特征与中枢神经系统暴露相一致。NOSTRA 是首个针对 NOS1AP 复合物的分子胶，证明了相互作用稳定化是 NOS1AP 药理学研究中一种可行的策略。
作者声明不存在任何利益冲突。
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关键词：阿尔茨海默病 · NOS1AP-SCRIB复合物 · 分子胶 · DNA编码化合物库 · 患者来源神经元
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.12.758423v1?rss=1