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T细胞处于适应性免疫的核心位置，能够保护机体免受感染和癌症侵害。表达于T细胞表面的T细胞受体（TCR）通过与主要组织相容性复合体（pMHC）分子呈递的肽段相互作用，使T细胞能够识别靶细胞。大规模、可靠地绘制TCR与其对应pMHC之间的关系，仍是现代系统免疫学的一项终极目标，对癌症免疫治疗、疫苗开发以及自身免疫性疾病的理解和治疗均具有深远意义。由于TCR和pMHC的组合序列空间极其庞大，穷尽式实验绘制难以实现，而计算方法则提供了一种颇具前景的替代方案。因此，我们见证了TCR抗原特异性计算模型日益复杂的发展，从小型神经网络到深度生成模型，再到大型蛋白质语言模型。然而，多项独立基准评测表明，尽管这些模型规模庞大、结构复杂，却在很大程度上无法泛化至模型开发期间可用数据中未出现的TCR或pMHC。在此，我们探究造成这一现象的可能原因，并提出实现TCR:pMHC预测泛化能力的可行路径。首先，我们对规模最大的公开TCR:pMHC数据资源进行分析，发现数据明显偏向少数几种抗原和MHC分子；针对每种pMHC采样的TCR序列空间较为稀疏；此外，数据汇编过程中还存在不一致和不准确之处。其次，我们表明，谨慎设计模型评估方案至关重要，这样才能衡量基于抗原特异性的区分能力，而非受评估数据中混杂因素的影响。最后，我们强调有必要使评估指标与……相匹配，并提出了实现这一目标的最佳方法。结合预测结果的具体下游应用来看，我们的研究表明，整个领域需要更具代表性、经过更精心整理的数据，以及一套稳健的指标和基准，以指导未来模型的开发，使其能够实现可泛化的 TCR:pMHC 特异性预测。
超越更优模型：通用型 TCR 抗原特异性预测的障碍与前进路径 | bioRxiv
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超越更优模型：通用型 TCR 抗原特异性预测的障碍与前进路径
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Hashem Koohy、Ilija Ilievski、Agne Antanaviciute、Graham Ogg
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758456
Hashem Koohy¹
牛津大学
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Ilija Ilievski²
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T 细胞是适应性免疫的核心，能够保护机体免受感染和癌症的侵害。表达于 T 细胞表面的 T 细胞受体（TCR）通过与主要组织相容性复合体（pMHC）分子呈递的肽相互作用，使 T 细胞能够识别靶细胞。大规模、可靠地绘制 TCR 与其对应 pMHC 之间的关系，仍是现代系统免疫学的终极目标，对癌症免疫治疗、疫苗开发以及自身免疫性疾病的理解和治疗均具有深远意义。
尽管如此，由于组合空间极其庞大，穷尽式实验绘图仍难以实现。
对于 TCR 和 pMHC 的序列空间，计算方法提供了一种颇具前景的替代方案。因此，我们见证了 TCR 抗原特异性计算模型日益复杂的发展，从小型神经网络到深度生成模型，再到大型蛋白质语言模型。然而，多项独立基准测试表明，尽管这些模型规模庞大、结构复杂，却基本无法泛化至模型开发期间可用数据中未出现过的 TCR 或 pMHC。
在此，我们探究造成这一现象的可能原因，并提出实现 TCR:pMHC 预测泛化能力的路径。首先，我们对规模最大的公开 TCR:pMHC 数据库进行分析，发现数据明显偏向少数抗原和 MHC 分子；针对每种 pMHC 的 TCR 序列空间采样稀疏；此外，数据汇编过程中还存在不一致和不准确之处。其次，我们表明，审慎设计模型评估至关重要，评估应衡量模型基于抗原特异性进行区分的能力，而非依赖评估数据中的混杂因素。最后，我们强调应根据预测的具体下游应用选择相匹配的评估指标，并提出了实现这一目标的最佳方法。我们的研究表明，作为一个领域共同体，我们需要更具代表性且经过更妥善整理的数据，以及一套稳健的指标和基准测试，以指导未来模型开发，推动实现具有泛化能力的 TCR:pMHC 特异性预测。
利益冲突声明
HK 是 ImmSilico 的联合创始人。该公司是一家专注于免疫学与人工智能交叉领域的科学咨询公司。GO 是 T-Cypher Bio 的联合创始人，该公司致力于开发基于 TCR 的疗法；GO 还共同发明了相关专利，这些专利由牛津大学管理。
已申报的资助信息
医学研究理事会，
，MC UU 12010/3
，315684/Z/24/Z
版权
本预印本的版权持有者为作者/资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据
CC-BY-NC-ND 4.0 International 许可协议
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发布于 2026 年 10 月 18 日。
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超越更优模型：通用化 TCR 抗原特异性预测的障碍与前进路径
Hashem
Koohy
，
Ilija
Ilievski
，
Agne
Antanaviciute
，
Graham
Ogg
bioRxiv
2026.10.12.758456；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758456
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超越更优模型：通用化 TCR 抗原特异性预测的障碍与前进路径
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Koohy
，
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Ilievski
，
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，
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bioRxiv
2026.10.12.758456；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.12.758456
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关键词：T细胞受体 · 抗原特异性预测 · TCR:pMHC相互作用 · 机器学习泛化 · 免疫学数据基准
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.12.758456v1?rss=1