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RNA修饰塑造细胞身份并影响疾病，但现有技术在很大程度上仍难以解析其在组织内的空间分布。基于下一代测序（NGS）的方法可对少数单种RNA修饰进行具有空间分辨率的定位，而液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）则可对整体匀浆组织中的表观转录组进行全面、定量的分析。目前尚无方法能够同时兼顾组织学分辨率、广泛的修饰覆盖范围、定量准确性，以及分析微尺度临床样本所需的灵敏度。我们提出了SPEAR（基于质谱的空间表观转录组分析），这一工作流程将激光显微切割与重新设计的LC-MS/MS分析流程相结合，可直接对福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织进行定量表观转录组分析。该组合能够从小至0.1 mm²的区域中可重复地检测出数十种RNA修饰，实现了以往基于质谱的方法无法达到的空间尺度。在连续小鼠脑切片中的应用表明，SPEAR能够分辨白质与灰质中由解剖结构界定的表观转录组特征，从而在受控系统中验证了其空间分辨率和可重复性。随后，我们将SPEAR应用于人类弥漫性胶质瘤，这些标本在同一组织样本内同时包含原发低级别肿瘤区域，以及正在向更高级别恶性肿瘤转化的离散病灶。SPEAR直接解析了这一转变，揭示多种甲基化RNA修饰在较高级别区域内特异性地协同减少；这一局限于特定空间区域的信号被整体分析所掩盖，且尽管存在潜在的遗传异质性，仍可在不同患者中重复观察到。SPEAR确立了空间表观转录组学作为临床组织分子谱分析的一种可行方法，为基于RNA修饰空间组织特征的生物标志物发现和分子分层提供了平台。
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https://doi.org/10.64898/2026.10.13.758238
Stephanie Mateus
1
蒙彼利埃癌症研究所，法国国家健康与医学研究院U1194研究单元，蒙彼利埃大学，蒙彼利埃癌症研究院，法国蒙彼利埃；
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Aurore Attina
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PPC，IRMB，蒙彼利埃大学，法国；
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Kevin Bigot
1
蒙彼利埃癌症研究所，法国国家健康与医学研究院U1194研究单元，蒙彼利埃大学，蒙彼利埃癌症研究院，法国蒙彼利埃；
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Valerie Rigau
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居伊·德·肖利亚克大学医院，病理学与肿瘤生物学科，法国蒙彼利埃；
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Jerome Vialaret
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Amelie Darlix
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法国蒙彼利埃，蒙彼利埃大学，蒙彼利埃地区癌症研究所（ICM），肿瘤内科；
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Chris Planque
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法国蒙彼利埃，蒙彼利埃癌症研究所，INSERM U1194，蒙彼利埃大学，ICM
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Alexandre David
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法国蒙彼利埃，蒙彼利埃癌症研究所，INSERM U1194，蒙彼利埃大学，ICM；
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RNA 修饰塑造细胞身份并影响疾病，但现有技术在很大程度上仍无法解析其在组织内的空间分布。基于下一代测序（NGS）的方法能够以空间分辨率绘制有限种类的单一修饰图谱，而液相色谱-串联质谱（LC-MS/MS）则可对整体匀浆组织中的表观转录组进行全面、定量的分析。目前尚无方法能够同时兼具组织学分辨率、广泛的修饰覆盖范围、定量准确性，以及微量临床样本分析所需的灵敏度。
我们提出 SPEAR（基于质谱的空间表观转录组分析），这是一种将激光显微切割与重新设计的 LC-MS/MS 分析流程相结合的工作流程，可直接对福尔马林固定、石蜡包埋（FFPE）组织进行定量表观转录组谱分析。这一组合能够可重复地检测数十种
对小至 0.1 mm² 区域内 RNA 修饰的分析，达到了基于质谱的方法此前无法企及的空间尺度。
应用于小鼠脑连续切片时，SPEAR 解析了白质和灰质中由解剖结构界定的表观转录组特征，在受控体系中验证了其空间分辨率和可重复性。随后，我们将 SPEAR 应用于人类弥漫性胶质瘤，其单个标本内同时包含原发性低级别肿瘤区域和正在向更高级别恶性肿瘤转化的独立病灶。SPEAR 直接解析了这一转变，揭示多种甲基化 RNA 修饰在高级别区域内特异性地协同减少。这一局限于特定空间区域的信号在整体分析中被掩盖，且尽管患者间存在潜在的遗传异质性，该信号仍可在不同患者中重复观察到。
SPEAR 确立了空间表观转录组学作为临床组织分子谱分析的可行方法，为基于 RNA 修饰空间组织特征的生物标志物发现和分子分层提供了平台。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
法国国家癌症研究所
，2023-121
法国医学研究基金会
法国抗癌联盟，
蒙彼利埃癌症综合研究中心（SIRIC Montpellier）
版权
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发布于 2026 年 10 月 16 日。
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Vialaret
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Planque
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Alexandre
David
bioRxiv
2026.10.13.758238;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.10.13.758238
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关键词：空间表观转录组学 · RNA修饰 · 液相色谱-串联质谱 · 激光显微切割 · 胶质瘤进展 · RNA甲基化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758238v1?rss=1