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TDP-43的液-液相分离与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）有关，但其凝聚体如何在活细胞中转化为病理性淀粉样蛋白，目前仍缺乏清晰认识。在此，我们鉴定出位于RRM2与形成淀粉样蛋白的低复杂度结构域之间连接区中的一种多两性电解质基序（polyampholyte motif，PAM），其作为一种电荷可调的纤维化决定因素发挥作用，且这一作用独立于凝聚体的固化。在表达GFP-TDP-43ΔNLS的出芽酵母中，将三个精氨酸进行电荷反转（R268E/R272E/R275E；3R-E）可使液态斑点转化为ProteoStat阳性纤维。出乎意料的是，荧光漂白后恢复实验显示，3R-E凝聚体的流动性高于野生型凝聚体；而在酵母和人U2OS细胞中，流动性最低的凝聚体均保持ProteoStat阴性。在24种PAM电荷变体中，含有纤维的细胞比例与净电荷呈线性关系，而与残基种类无关；电荷中和会延迟而非完全阻止这一转化过程。仅对PAM中的丝氨酸进行磷酸化模拟替换即可诱导纤维形成，提示磷酸化可能是PAM电荷的生理调节因素。
细胞内 TDP-43 的淀粉样转化与聚两性电解质基序的净电荷相关，而非与凝聚体固化相关 | bioRxiv
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TDP-43 的液–液相分离与肌萎缩侧索硬化症（ALS）和额颞叶变性（FTLD）有关，但其凝聚体如何在活细胞中转化为病理性淀粉样纤维，目前仍不清楚。在此，我们在 RRM2 与可形成淀粉样纤维的低复杂度结构域之间的连接区中鉴定出一个聚两性电解质基序（PAM）。该基序是纤维形成的电荷可调控决定因素，其作用独立于凝聚体的固化。在表达 GFP-TDP-43ΔNLS 的出芽酵母中，将三个精氨酸残基进行电荷反转突变（R268E/R272E/R275E；3R-E），可使液态斑点转化为 ProteoStat 阳性纤维。出乎意料的是，荧光漂白后恢复实验显示，3R-E 凝聚体的分子流动性高于野生型凝聚体，而在酵母和人 U2OS 细胞中，分子流动性最低的凝聚体均保持 ProteoStat 阴性。在 24 种 PAM 电荷变体中，含纤维细胞的比例与净电荷呈线性关系，且不依赖于残基种类；电荷中和则延缓了这一转化，而非将其完全阻断。仅对 PAM 中的丝氨酸进行磷酸化模拟替换即可诱导纤维形成，提示磷酸化可能是调节 PAM 电荷的一种生理机制。
利益冲突声明
K.S.、Y.J.C.、Y.K. 和 S.C. 为韩国专利申请 10-2026-0040474 的列名发明人（于 2026 年 3 月 6 日提交，主张以 2025 年 3 月 18 日提交的韩国专利申请 10-2025-0034491 为优先权），K.S.、Y.J.C. 和 Y.K. 为韩国专利申请 10-2026-0156291 的列名发明人（于 2026 年 8 月 20 日提交）。这两项申请均由延世大学产学合作基金会提交，且均涉及……
本研究的主题。其他作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
韩国国家研究基金会，
，RS-2025-16067602
，RS-2024-00451507
，RS-2025-25408081
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发布于 2026 年 10 月 16 日。
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Kiwon
Song
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2026.10.15.759291；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759291
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细胞内 TDP-43 的淀粉样转化与聚两性电解质基序的净电荷相关，而非与凝聚体固化相关
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2026.10.15.759291；
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https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759291
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关键词：TDP-43 · 液-液相分离 · 淀粉样纤维形成 · 多两性电解质基序 · 净电荷调控 · 磷酸化
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.759291v1?rss=1