选择性补充颗粒酶B主导效应CD8+ T淋巴细胞持续细胞毒性的分子转换。

细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）是高效的连续杀伤细胞，但在首次释放经典溶细胞颗粒后，它们如何维持持续杀伤能力仍未得到充分阐明。晚期细胞毒性通常被归因于死亡受体信号传导或细胞因子介导的机制，但在持续性接触过程中，CTLs是否也会重塑其内在细胞毒性机制，尚不明确。在此，我们表明，人CTLs通过选择性重塑其溶细胞程序来维持细胞毒性韧性，其特征是优先保留颗粒酶B（granzyme B，GzmB）。在急性脱颗粒以及成熟穿孔素水平降低后，CTLs通过新生蛋白合成选择性补充GzmB，而穿孔素及其他数种颗粒相关组分的恢复则较为有限。补充的GzmB随后重新分布至囊泡区室中，与成熟穿孔素的重叠程度降低，并在持续性细胞毒性反应过程中被递送至后续靶细胞。在可检测的成熟穿孔素受限的条件下，CTLs仍能持续递送具有酶活性的GzmB，诱导靶细胞产生改变的钙反应，并支持有效但在动力学上具有异质性的杀伤作用。在与耐受性黑色素瘤细胞接触时，这种GzmB保留型效应状态得以维持并进一步增强。综上，我们的研究发现，GzmB的选择性更新是持续性CTL细胞毒性的核心特征，并揭示了细胞毒性机制的一种适应性重塑，该过程可能有助于CTLs在持续性免疫反应中维持其杀伤韧性。

细胞毒性T淋巴细胞（cytotoxic T lymphocytes，CTLs）是具有极高效能的连续杀伤细胞，但在首次释放经典裂解颗粒后，它们如何维持杀伤能力仍未得到充分阐明。晚期细胞毒性通常被归因于死亡受体信号传导或细胞因子介导的机制，但在持续性接触过程中，CTLs是否也会重塑其内在的细胞毒性机制，仍不清楚。在本研究中，我们发现，人CTLs通过选择性重塑其裂解程序来维持细胞毒性韧性，其显著特征是优先保留颗粒酶B（granzyme B，GzmB）。在急性脱颗粒并且成熟穿孔素水平降低后，CTLs通过从头蛋白质合成选择性补充GzmB，而穿孔素及其他若干颗粒相关组分的恢复则较为有限。补充产生的GzmB随后重新分布至囊泡区室中，与成熟穿孔素的重叠程度降低，并在持续性细胞毒性反应期间被递送至后续靶细胞。在可检测的成熟穿孔素数量有限的条件下，CTLs仍可持续递送具有酶活性的GzmB，诱导靶细胞产生改变的钙反应，并支持具有杀伤活性但动力学存在异质性的细胞杀伤。与耐受性黑色素瘤细胞接触时，这种GzmB保留型效应状态得以维持并进一步增强。综上，我们的研究结果表明，GzmB的选择性更新是持续性CTL细胞毒性的核心特征，并揭示了细胞毒性机制的一种适应性重塑过程，该过程可能有助于CTLs在持续性免疫应答期间维持其韧性。

作者声明不存在利益冲突。

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关键词：细胞毒性T淋巴细胞 · 颗粒酶B · 穿孔素 · 持续性细胞毒性 · 溶细胞颗粒重塑 · 黑色素瘤免疫

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.09.758067v1?rss=1