青少年及年轻成人实体肿瘤的泛癌种全基因组图谱

青少年和年轻成人（AYAs；18—39岁）的癌症发病率正在上升，但其肿瘤在基因组层面与年长成人（OAs）的肿瘤有何差异尚不明确。我们分析了698例AYA患者和5,220例OA患者的配对肿瘤与正常样本全基因组数据，并构建了按癌症类别匹配的亚队列，以区分年龄与肿瘤类型的影响。AYA肿瘤携带的体细胞变异较少，但其遗传驱动因素总体上与OA肿瘤相同；许多表面上的年龄差异实际上反映了癌症亚型随年龄变化的分布特征，例如IDH突变型胶质瘤和HPV阳性宫颈癌。Colibactin、APOBEC及同源重组缺陷相关突变特征分别在AYA结直肠癌、妇科癌症和乳腺癌中更为常见，但这些特征一旦出现，其致突变程度并不更高，提示相关过程可能在生命早期即已活跃，而非AYA特异性的突变发生机制。与肿瘤类型相符的致病性胚系变异在AYA患者中更为富集（总体比例为10.9%，匹配的OA患者中为6.6%；p=0.006），且常伴有体细胞第二次打击。因此，年龄通过突变过程、亚型构成和胚系遗传易感性塑造了AYA癌症基因组，这支持开展超越仅聚焦驱动因素检测的全面肿瘤与正常样本配对分析。

青少年及年轻成人（AYAs；18—39岁）的癌症发病率正在上升，但其肿瘤在基因组层面与年长成人（OAs）有何差异尚不明确。我们分析了698例AYA患者和5,220例OA患者的配对肿瘤与正常组织全基因组数据，并构建了按癌症类别匹配的亚队列，以区分年龄与肿瘤类型的影响。AYA肿瘤携带的体细胞变异较少，但其遗传驱动因素大体相同；许多表面上的年龄差异反映了与年龄相关的癌症亚型差异，例如IDH突变型胶质瘤和HPV阳性宫颈癌。Colibactin、APOBEC及同源重组缺陷相关突变特征在AYA结直肠癌、妇科癌症和乳腺癌中分别更为常见，但这些特征出现时并未表现出更强的致突变作用，提示其反映的是生命早期的活动，而非AYA特异性诱变。与肿瘤类型相符的致病性胚系变异在AYA中更为富集（总体比例为10.9%，匹配OA中为6.6%；p=0.006），且常伴有体细胞第二次打击。因此，年龄通过突变过程、亚型构成和胚系易感性塑造了AYA癌症基因组，这支持开展超越驱动因素靶向检测的全面肿瘤与正常组织配对基因组分析。

HN报告收取了拜耳、罗氏、强生、Illumina、阿斯利康、安进和礼来的咨询费。EC报告收取了Illumina、Ultima Genomics和罗氏的咨询费，并获得了上述公司提供的参会及差旅支持。其他作者声明不存在利益冲突。

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关键词：青少年及年轻成人肿瘤 · 泛癌种全基因组分析 · 体细胞变异 · 突变特征 · 胚系遗传易感性 · 肿瘤与正常样本配对分析

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.759320v1?rss=1