核糖核苷酸切除修复缺陷的全局特征及其治疗脆弱性

摘要

癌症治疗正日益利用DNA修复缺陷，然而，许多具有临床可干预性的修复缺陷状态仍无法被检出，原因在于其缺乏可靠的生物标志物，且无法通过基于基因的诊断方法识别。在此，我们表明，核糖核苷酸切除修复（RER）缺陷可产生一种独特的全基因组突变表型，涵盖特征性的插入缺失、碱基替换及结构变异特征；RER是一条负责清除基因组DNA中错误掺入的核糖核苷酸的修复通路。基于这些特征，我们开发了全基因组分类器RERDetect，用于在多种癌症类型中识别RER缺陷型肿瘤。将RERDetect应用于超过11,000例原发性和转移性癌症后，我们发现了一类反复出现、具有RER缺陷证据的肿瘤，其中大多数未检测到RNASEH2基因的遗传改变。我们发现，RNASEH2C启动子高甲基化是该通路失活的一种反复出现的机制。RER缺陷细胞表现出独特的脆弱性，包括对EXO1和FANCM抑制的敏感性。这些发现确立了RER缺陷是一种此前未被认识、且可作为治疗靶点的癌症DNA修复缺陷状态，并展示了利用突变印记识别常规基因组诊断无法检出的、具有临床意义的肿瘤表型的强大能力。

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Hanno Glimm，

Stefan Froehling，

Andrew N.J. Tutt，

Stephen Pettitt，

Christopher J. Lord，

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癌症治疗日益利用 DNA 修复缺陷，但许多具有临床可干预性的修复缺陷状态仍无法被检出，因为它们缺乏可靠的生物标志物，且无法通过基于基因的诊断方法加以识别。在此，我们表明，核糖核苷酸切除修复（RER）缺陷可产生一种独特的全基因组突变表型，其中包含特征性的插入缺失、碱基替换和结构变异特征。RER 是一条清除基因组 DNA 中错误掺入的核糖核苷酸的通路。利用这些特征，我们开发了全基因组分类器 RERDetect，可在多种癌症类型中识别 RER 缺陷肿瘤。将 RERDetect 应用于超过 11,000 例原发性和转移性癌症后，我们发现，在不同病例中反复出现的一个肿瘤亚群具有 RER 缺陷的证据，其中大多数未检出 RNASEH2 基因的遗传改变。我们发现，RNASEH2C 启动子高甲基化是该通路失活的一种反复出现的机制。RER 缺陷细胞表现出独特的脆弱性，包括对 EXO1 和 FANCM 抑制的敏感性。这些发现确立了 RER 缺陷是一种此前尚未被认识、且可作为治疗靶点的癌症 DNA 修复缺陷状态，展示了利用突变印记识别具有临床意义的肿瘤表型的强大能力。

常规基因组诊断无法检出的。

利益冲突声明

GCCK、GR、AD、HRD和SNZ是以下专利申请的发明人：涵盖HRDetect算法代码及其知识原理的专利（PCT/EP2017/060294）（HRD、SNZ）、特征谱临床应用专利（PCT/EP2017/060289）（HRD、SNZ）、临床预测因子专利（PCT/EP2017/060298）（HRD、SNZ）、重排特征谱方法专利（PCT/EP2017/060279）（SNZ）、突变特征谱方法专利（PCT/EP2023/056078）（AD、SNZ）、插入缺失特征谱方法专利（PCT/EP2024/077959）（GCCK、SNZ）以及PRRDetect算法专利（PCT/EP2024/078030）（GCCK、GR、SNZ）。CJL目前和/或曾经接受AstraZeneca、Merck KGaA和Artios的研究资助；曾从Syncona、Sun Pharma、Gerson Lehrman Group、Merck KGaA、Vertex、AstraZeneca、Tango、3rd Rock、Ono Pharma、Artios、Abingworth、Tessellate、Dark Blue Therapeutics、Pontifax、Astex、Neophore、GlaxoSmithKline、Dawn Bioventures、Blacksmith Medicines和FoRx获得咨询费、科学顾问委员会（SAB）成员报酬或酬金；持有Tango、Ovibio、Hysplex、Tessellate和Ariceum的股票。他还是涉及DNA修复抑制剂（包括ATR抑制剂）用途的专利的列名发明人，并可通过癌症研究所（ICR）的发明人奖励计划，从这些抑制剂的开发和使用中获益；他还报告通过该计划获得与PARP抑制剂专利相关的收益，款项支付至CJL的个人账户及其在癌症研究所的研究账户。ANJT报告曾从AstraZeneca、ForEx Therapeutics、Nauge Therapeutics和Artera获得担任顾问委员会成员的个人酬金，以及由AstraZeneca、Page Therapeutics、Ellipses、Tango Therapeutics、Guardant Health和Merck KGaA支付至癌症研究所或国王学院研究账户的顾问委员会酬金，以及演讲者

来自阿斯利康和 Permanyer Mexico 的费用。ANJT 报告获得了阿斯利康、Myriad Genetics 和默克集团（Merck KGaA）的研究经费支持，以及阿斯利康提供的差旅费用补偿。ANJT 报告通过癌症研究所（ICR）的“发现者奖励计划”获得了与 PARP 抑制剂用于 BRCA1/2 相关癌症的专利有关的收益，相关款项已支付至癌症研究所的研究账户及 ANJT 的个人账户。SJP 作出以下披露：SJP 是有关使用 DNA 修复抑制剂及治疗携带回复突变癌症的专利的列名发明人，并可通过 ICR 的“发现者奖励计划”从这些专利的开发和使用中获益。科学顾问委员会（SAB）任职：VUS Genetics。所有其他作者均声明不存在利益冲突。

已声明的资助方信息

英国癌症研究会

，C60100/A23916

，C60100/A23433

，C60100/A25274

，C60100/A27815

谢富年爵士基金会

约瑟夫·施泰纳博士癌症研究奖

Basser Gray Prime 奖

英国国家卫生与护理研究所

，NIHR301607

，BRC-1215-20014、NIHR203312

Breast Cancer Now 托比·罗宾斯研究中心

版权

本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授权 bioRxiv 永久展示本预印本。

保留所有权利。未经许可，不得重复使用。

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原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.09.757935v1?rss=1