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肿瘤与宿主之间的交互作用是恶性肿瘤的一项新兴标志。越来越多的研究认识到，癌症会改变远处未受肿瘤累及的器官，并对疾病进展和生存产生重要影响。骨骼肌丢失是癌症相关恶病质的典型特征，可加重疾病负担并降低生活质量，但其潜在机制仍不清楚。本研究分析了胰腺癌细胞的分泌组，并鉴定出一种可诱导肌管萎缩的代谢物驱动信号。我们的数据提示，这种似乎涉及细胞骨架应激和肌球蛋白收缩性增强的萎缩，源于癌细胞依赖性的还原性代谢重编程。胰腺癌细胞通过升高环境中的乳酸水平，形成富含乳酸的细胞外微环境，从而降低肌管内的 NAD⁺/NADH 比值。这种氧化还原失衡损害了氧化代谢，降低了 α-酮戊二酸（KG）水平，并扰乱了 KG 依赖性过程。恢复 NAD⁺ 或 KG 水平可逆转肌管萎缩。癌症相关恶病质小鼠模型的骨骼肌中也表现出 KG 水平降低。综上，这些发现揭示了一种由代谢物介导、可作为干预靶点的肿瘤与肌肉交互作用机制。
2
英国伦敦大学学院生物科学部细胞与发育生物学系，伦敦 WC1E 6DE；
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Valentina M. Lionello
2
英国伦敦大学学院生物科学部细胞与发育生物学系，伦敦 WC1E 6DE；
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Izadora Furlani
1
英国弗朗西斯·克里克研究所，伦敦 Midland Road 1 号，NW1 1AT；
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Francesco Saverio Tedesco
3
英国伦敦大学学院生物科学部细胞与发育生物学系，伦敦 WC1E 6DE；以及英国伦敦大奥蒙德街医院与伦敦大学学院大奥蒙德街儿童健康研究所杜博维茨神经肌肉中心；
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Karen Vousden
4
弗朗西斯·克里克研究所
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karen.vousden{at}crick.ac.uk
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肿瘤与宿主之间的相互作用是恶性肿瘤的一项新兴标志性特征。越来越多的研究认识到，癌症会改变未受肿瘤累及的远端器官，对疾病进展和生存产生重要影响。骨骼肌丢失是癌症相关恶病质的典型特征，可导致病态并降低生活质量，但其潜在机制仍不明确。在本研究中，我们分析了胰腺癌细胞的分泌组，并鉴定出一种由代谢物驱动的信号，该信号可诱导
肌管萎缩。我们的数据表明，肌管萎缩似乎涉及细胞骨架应激和肌球蛋白收缩力增强，其源于癌细胞依赖性的还原性代谢重编程。胰腺癌细胞通过提高环境中的乳酸水平，形成富含乳酸的细胞外微环境，从而降低肌管中的 NAD+/NADH 比值。这种氧化还原失衡损害了氧化代谢，降低了 α-酮戊二酸（αKG）水平，并扰乱了 αKG 依赖性过程。恢复 NAD+ 或 αKG 水平可逆转肌管萎缩。癌症相关恶病质小鼠模型的骨骼肌中 αKG 水平降低。综上，这些发现揭示了一种可靶向干预的、由代谢物介导的肿瘤与肌肉间相互作用机制。
利益冲突声明
FST 及其研究团队是“地平线欧洲”计划下“MAGIC”（www.magic-horizon.eu）和“DREAMS”（www.dreamshorizon.eu）联合体的成员，这些联合体包含私营中小企业合作伙伴。FST 是一项肌肉组织培养相关专利申请（WO/2024/261261）的发明人；他担任克里克研究所与阿斯利康合作项目的学术首席研究员，其与本研究无关的咨询业务由 UCL Consultants 管理。K.H.V. 是百时美施贵宝的董事会成员及股东，并担任 RAZE Therapeutics、Volastra Pharmaceuticals 和 Kovina Therapeutics 的科学顾问委员会成员（持有股票期权）。她还担任 Ludwig Cancer 的科学顾问委员会成员、Faeth Therapeutics 的联合创始人及顾问，以及《Cell》《Cancer Cell》《Molecular Cell》、Cell Press Blue 和《Cell Metabolism》的顾问委员会成员。她曾获得 Astex Pharmaceuticals 和阿斯利康的研究资助，并参与了英国癌症研究基金会（CRUK）旗下 Cancer Research Technology 的专利申请 WO/2017/144877 的提交工作。
其他作者声明不存在利益冲突。
经费信息
欧洲研究理事会（ERC），ERC-2020-ADG PancObese 10102064
英国癌症研究中心（Cancer Research UK），CC2073
英国医学研究理事会（UK Medical Research Council），CC2073
惠康基金会（Wellcome Trust），CC2073
欧洲研究理事会（ERC），759108
欧洲地平线计划（Horizon Europe），101080690，101080229
大奥蒙德街医院儿童慈善基金会（Great Ormond Street Hospital Children's Charity）和肌管蛋白信托基金（Myotubular Trust），V2406
英国肌营养不良症协会（Muscular Dystrophy UK）与 LifeArc，CMCK-UK.FID119430465
版权
本预印本的版权归作者／资助方所有；其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本内容依据 CC-BY 4.0 国际许可协议公开。
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发布于 2026 年 10 月 16 日。
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NAD+ 限制与 α-酮戊二酸耗竭构成癌症诱导肌肉萎缩的特征
Vassilis Papalazarou、Jack Coomes、Lucia Rossi、Valentina M. Lionello、Izadora Furlani、Francesco Saverio Tedesco、Karen Vousden
bioRxiv
2026.10.15.759464；
doi：https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759464
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NAD+ 限制与 α-酮戊二酸耗竭构成癌症诱导肌肉萎缩的特征
Vassilis Papalazarou、Jack Coomes、Lucia Rossi、Valentina M.
Lionello
，
Izadora
Furlani
，
Francesco Saverio
Tedesco
，
Karen
Vousden
bioRxiv
2026.10.15.759464；
doi：
https://doi.org/10.64898/2026.10.15.759464
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关键词：癌症相关恶病质 · 骨骼肌萎缩 · 乳酸代谢 · NAD⁺/NADH失衡 · α-酮戊二酸耗竭 · 肿瘤-肌肉交互作用
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.15.759464v1?rss=1