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内容形式：摘要译文
雄激素受体（AR）响应基因TMPRSS2与ERG之间的基因融合发生于约50%的前列腺癌（PCa）中，并通过ERG的异常表达促进肿瘤发生。以转录因子-DNA相互作用界面为靶点的治疗仍面临巨大挑战，这主要归因于肽在与靶标结合过程中发生折叠所带来的熵代价。在此，我们介绍了靶向ERG-DNA识别界面的氢键替代物（HBS）约束型α螺旋模拟物的结构指导设计及临床前评价。对ERG-DNA复合物的结构分析表明，DNA结合可诱导识别螺旋H4由约2.5个螺旋圈延长至4.0个螺旋圈。为稳定其生物活性构象，我们引入了N端HBS大环，进行了D363E和S366E突变以增强DNA结合能力和结构稳定性，并添加了双NLS-TAT标签以促进细胞递送。生物化学及细胞实验表明，先导化合物ERG螺旋模拟物可竞争性抑制ERG与ETS基序的结合，破坏ERG与AR及其他辅因子的相互作用，从而抑制ERG的转录活性。染色质免疫沉淀-qPCR证实，ERG在经典靶基因调控区域的占据水平降低，同时伴有ERG驱动的转录程序下调。ERG螺旋模拟物还可降低ERG阳性PCa细胞的增殖、迁移和侵袭能力。在TMPRSS2-ERG阳性PCa小鼠异种移植模型中，与指定的对照肽相比，ERG螺旋模拟物的全身给药可抑制肿瘤生长，未见明显毒性，并降低Ki-67表达。综上，我们的研究结果支持将HBS约束型ERG螺旋模拟物作为一种合理策略，用于
靶向ERG驱动的前列腺癌（PCa），并值得进一步开展治疗优化。
关键词：前列腺癌 · TMPRSS2-ERG融合 · HBS约束型α螺旋模拟物 · ERG-DNA相互作用 · 靶向治疗 · 临床前评价
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.14.759088v1?rss=1