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γδ T细胞受体（γδ TCR）介导γδ T细胞的免疫应答，在免疫防御、组织监视和稳态维持中发挥关键作用。尽管近期研究提示，γδ TCR以多价方式结合配体（如嗜乳脂蛋白），但其激活机制仍不明确。在此，我们解析了Vγ9Vδ2（克隆G115）TCR处于非活化状态和Fab交联活化状态时的结构。γδ TCR是一种脂蛋白复合物，由TCR-γδ异二聚体及环绕其周围的三个CD3二聚体（CD3δε、CD3γε和CD3ζζ）组成。脂质形成一道“屏障”，将CD3ζ与γδ TCR的其他亚基隔离。出乎意料的是，我们发现UCHT1抗体的Fab片段在结合Vγ9Vδ2 TCR后发生二聚化。这种二聚化的Fab通过交联受体发挥激动剂作用。我们解析的Fab交联Vγ9Vδ2 TCR冷冻电镜结构揭示了具有三种构象的刚性2:2 Fab:TCR四聚体。结构分析鉴定出三个Fab二聚化界面，其中一个位于轻链之间，另外两个对称界面位于轻链与重链之间。除预期的Fab-CD3ε界面外，聚糖与Fab之间的相互作用也可能有助于Fab:TCR四聚体的组装。我们表明，二聚化的Vγ9Vδ2 TCR具有构象可塑性。此外，脂质组学质谱分析表明，胆固醇和磷脂酰乙醇胺在非活化的γδ TCR复合物中富集，但在二聚化Fab诱导其活化后显著减少。我们的研究揭示了一种由Fab二聚化驱动的激活机制，并为工程化构建刚性的TCR交联激动剂，并提示多价性诱导的聚集可能代表γVδ TCR激活的一种普遍模式。
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γδ T细胞受体（γδ TCR）介导γδ T细胞的免疫应答，在免疫防御、组织监视和稳态维持中发挥关键作用。尽管近期研究表明，γδ TCR以多价方式结合配体（如嗜乳脂蛋白），但其激活机制仍不明确。在此，我们解析了Vγ9Vδ2（克隆G115）TCR在非活性状态和Fab交联的活性状态下的结构。γδ TCR是一种脂蛋白复合物，由TCR-γδ异二聚体及围绕其排列的三个CD3二聚体（CD3δϵ、CD3γϵ和CD3ζζ）组成。脂质形成一道“屏障”，将CD3ζ与γδ TCR的其他亚基隔离。出乎意料的是，我们发现UCHT1抗体的Fab片段在结合Vγ9Vδ2 TCR后发生二聚化。这种二聚化的Fab通过交联受体发挥激动剂作用。我们解析的Fab交联Vγ9Vδ2 TCR冷冻电镜结构揭示了呈三种构象的刚性2:2 Fab:TCR四聚体。结构分析鉴定出三个Fab二聚化界面，其中一个位于轻链之间，另外两个对称界面位于轻链与重链之间。除预期的Fab-CD3ϵ界面外，聚糖与Fab之间的相互作用也可能有助于Fab:TCR四聚体的组装。我们证明，二聚化的Vγ9Vδ2 TCR具有构象可塑性。
此外，脂质组学质谱分析表明，胆固醇和磷脂酰乙醇胺在非活化状态的 γδ TCR 复合物中富集，但在二聚化 Fab 诱导活化后显著减少。我们的研究揭示了一种由 Fab 二聚化驱动的活化机制，为设计刚性 TCR 交联激动剂提供了依据，并提示多价性诱导的聚簇可能代表 γVδ TCR 活化的一种普遍模式。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助信息
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，2022YFA0912202
国家自然科学基金委卓越研究群体项目
，210973074
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版权
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关键词：γδ T细胞受体 · Fab二聚化 · 受体交联激活 · 冷冻电镜结构 · 构象可塑性 · 脂质组学
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.08.757522v1?rss=1