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轴突变性是多发性硬化（MS）中不可逆性神经功能障碍的主要驱动因素，但现有治疗尚无法直接靶向这一神经退行性变阶段。含无菌α基序和TIR结构域的蛋白1（SARM1）已被确认为程序性轴突破坏的执行因子，并在MS患者的灰质和白质组织中过度表达，因此抑制SARM1是一种具有前景的治疗策略。然而，在MS等复杂的自身免疫环境中，SARM1抑制对局部神经退行性变与全身及中枢炎症的影响仍不明确。在本研究中，我们采用全身性SARM1基因敲除（SARM1⁻/⁻）小鼠、腺相关病毒（AAV）介导的视网膜神经节细胞（RGC）中SARM1的CRISPR敲低与过表达，以及小分子SARM1抑制剂5-碘异喹啉（5IIQ），在视神经挤压损伤（ONC）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中探究了SARM1的病理作用。尽管全身性SARM1敲除未改变EAE的总体临床病程，但呈现出复杂的表型，其特征包括外周炎症细胞因子谱改变、中枢神经系统（CNS）免疫细胞持续浸润，同时轴突和髓鞘完整性得以保留。RGC特异性SARM1敲低在EAE过程中部分保护了RGC及其轴突，而SARM1过表达则加重了视网膜功能障碍和轴突损伤。5IIQ药理性抑制在ONC和EAE模型中均保留了轴突完整性并恢复了视觉功能，这一点得到了电生理检测的证实；此外，5IIQ还降低了EAE模型中的血清神经丝轻链（NfL）水平，但未影响脱髓鞘。综上，这些发现表明，SARM1抑制可将轴突自我破坏与脱髓鞘及总体神经炎症相分离，同时在结构和功能层面提供强有力的神经保护。本研究确立了SARM1作为神经保护性联合治疗可行靶点的地位，此类治疗旨在补充现有的针对多发性硬化症（MS）及相关神经退行性疾病的免疫调节和促进髓鞘再生的治疗方案。
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轴突变性是多发性硬化（MS）中不可逆性神经功能障碍的主要驱动因素，然而，现有治疗尚无法直接靶向这一神经退行性变阶段。含无菌α基序和 TIR 结构域的蛋白1（SARM1）已被证实是程序性轴突破坏的执行因子，并在 MS 灰质和白质组织中过度表达，因此，抑制 SARM1 是一种具有前景的治疗策略。然而，在 MS 等复杂的自身免疫环境中，SARM1 抑制对局部神经退行性变、全身性炎症及中枢炎症的影响仍知之甚少。在本研究中，我们在视神经挤压伤（ONC）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型中，采用全身性 SARM1 敲除（SARM1-/-）小鼠、AAV 介导的视网膜神经节细胞（RGC）中 SARM1 的 CRISPR 敲低与过表达，以及小分子 SARM1 抑制剂5-碘异喹啉（5IIQ），研究 SARM1 的病理作用。尽管全身性 SARM1 敲除并未改变 EAE 的总体临床病程，但其呈现出一种复杂的表型，其特征为
外周炎症细胞因子谱发生改变，中枢神经系统（CNS）免疫细胞持续浸润，同时轴突和髓鞘完整性得以保留。在实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）过程中，视网膜神经节细胞（RGC）特异性SARM1敲低可部分保护RGC及其轴突，而SARM1过表达则加重视网膜功能障碍和轴突损伤。电生理检测证实，在视神经挤压损伤（ONC）和EAE模型中，使用5IIQ进行药理学抑制均可保留轴突完整性并恢复视觉功能；此外，该处理还可降低EAE模型的血清神经丝轻链（NfL）水平，但不影响脱髓鞘。综上，这些发现表明，抑制SARM1可将轴突自毁与脱髓鞘及整体神经炎症解耦，同时提供强效的结构性和功能性神经保护。本研究确立了SARM1作为神经保护性联合治疗的可行靶点，可用于补充多发性硬化症（MS）及相关神经退行性疾病现有的免疫调节和髓鞘再生治疗方案。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国家多发性硬化症学会
，RG-2206-39734
，RG-2110-38560
美国国立卫生研究院（NIH）共同基金
，R01NS111552
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予bioRxiv永久展示本预印本的许可。
本预印本依据
CC-BY-NC-ND 4.0国际许可协议
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发布于2026年9月27日。
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Tiwari-Woodruff
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2026.09.25.754536;
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2026.09.25.754536;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.09.25.754536
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关键词：SARM1抑制 · 多发性硬化症 · 轴突变性 · 神经保护 · 脱髓鞘 · 实验性自身免疫性脑脊髓炎
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754536v1?rss=1