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3q29缺失（3q29Del）是一种与自闭症谱系障碍和精神分裂症相关的遗传风险变异，常导致发育迟缓、认知障碍和精细运动功能受损。3q29Del患者的小脑体积较小，且小脑体积与症状严重程度相关；此外，许多与3q29Del相关的表型也常见于小脑损伤或功能障碍之后。然而，现有的3q29Del小鼠模型是否再现了人类中观察到的小脑功能障碍，尚不清楚。为刻画3q29Del小鼠模型的小脑表型并揭示其病理差异，我们研究了小脑结构、运动与发声行为、蛋白质表达以及线粒体功能。我们发现，3q29Del小鼠的小脑体积均一致地减小。行为学测定显示，3q29Del幼鼠存在发声障碍，成年小鼠存在精细运动障碍，成年雄鼠的社交求偶叫声减少。蛋白质组学分析显示，在3q29Del小鼠小脑组织中差异表达的蛋白质里，突触蛋白和线粒体蛋白显著富集。此外，来自3q29Del小鼠小脑的线粒体表现出氧通量降低和电子泄漏增加。这些结果表明，3q29Del小鼠模型再现了人类3q29Del的多种表型，并提示线粒体功能障碍可能是3q29Del病理过程的驱动因素。我们的研究结果还提示小脑参与了3q29Del相关表型，并为进一步研究3q29Del中的小脑发育奠定了基础。
3q29缺失（3q29Del）是自闭症谱系障碍和精神分裂症的一种遗传风险变异，常导致发育迟缓、认知障碍和精细运动功能受损。3q29Del患者的小脑体积减小，并且这一变化与症状严重程度相关；此外，许多与3q29Del相关的表型也常见于小脑损伤或功能障碍之后。然而，现有的3q29Del小鼠模型是否能够再现人类所观察到的小脑功能障碍，目前尚不清楚。为刻画3q29Del小鼠模型的小脑表型并揭示其病理学差异，我们对小脑结构、运动和发声行为、蛋白质表达以及线粒体功能进行了研究。我们发现，3q29Del小鼠的小脑体积均呈减小。行为学检测显示，3q29Del幼鼠存在发声障碍，成年小鼠存在精细运动障碍，成年雄性小鼠的社交求偶叫声减少。蛋白质组学分析显示，在3q29Del小脑组织中差异表达的蛋白质里，突触蛋白和线粒体蛋白显著富集。此外，来自3q29Del小鼠小脑的线粒体表现出氧通量降低和电子泄漏增加。这些结果表明，3q29Del小鼠模型再现了人类3q29Del的许多表型，并提示线粒体功能障碍可能是3q29Del病理改变的驱动因素。我们的研究结果还表明，小脑参与了3q29Del相关表型的形成，并为进一步研究3q29Del中的小脑发育奠定了基础。
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关键词：3q29缺失 · 小脑功能障碍 · 线粒体功能障碍 · 精细运动障碍 · 蛋白质组学
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754481v1?rss=1