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GBA1编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），其突变可导致戈谢病（GD），也是帕金森病（PD）的主要遗传风险因素。靶向或监测GCase经典底物（葡萄糖神经酰胺/葡萄糖鞘氨醇）的PD临床试验未能达到预期目标，提示GCase可能参与其他生物学功能。我们在Gba1 D409V敲入小鼠中采用溶酶体免疫沉淀（LysoIP）技术，发现脑和肝脏溶酶体中存在己糖基双（单酰基甘油）磷酸酯（HexBMP(22:6_22:6)）蓄积，而在全组织水平开展的常规非靶向脂质组学分析中，这一现象往往被忽略。HexBMP(22:6_22:6)蓄积在严重错义突变体（L444P和D409V）中最为显著，但值得注意的是，GBA1敲除模型中并未出现这一现象，提示驱动HexBMP(22:6_22:6)蓄积的是突变型GCase，而非单纯的酶活性丧失。在机制层面，我们证实HexBMP(22:6_22:6)是GCase的底物。敲除模型中未出现HexBMP(22:6_22:6)蓄积，这对当前以功能丧失解释GBA1相关病理机制的主流框架提出了挑战，并提示错义突变体可能产生毒性功能获得效应。重要的是，我们在GD患者的脾脏和脑组织样本中检测到HexBMP(22:6_22:6)，确立了其作为人类生物标志物的临床相关性。总体而言，本研究展示了溶酶体谱分析在发现溶酶体相关疾病新型生物标志物方面的强大能力。
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GBA1 编码溶酶体酶葡萄糖脑苷脂酶（GCase），其突变可导致戈谢病（GD），也是帕金森病（PD）的主要遗传风险因素。以 GCase 经典底物（葡萄糖神经酰胺／葡萄糖鞘氨醇）为靶点或监测对象的 PD 临床试验未能达到预期目标，提示 GCase 可能参与其他生物学功能。我们在 Gba1 D409V 敲入小鼠中采用溶酶体免疫沉淀（LysoIP）技术，发现脑和肝脏溶酶体中存在己糖基双（单酰基甘油）磷酸（HexBMP(22:6_22:6)）积累，而这种积累在全组织水平的常规非靶向脂质组学分析中会被忽略。HexBMP(22:6_22:6) 的积累在重度错义突变体（L444P 和 D409V）中最为显著，但值得注意的是，GBA1 敲除模型中并未出现这种积累，提示驱动 HexBMP(22:6_22:6) 积累的是突变型 GCase，而非单纯的酶活性丧失。
在机制层面，我们证实 HexBMP(22:6_22:6) 是 GCase 的底物。基因敲除模型中未出现 HexBMP(22:6_22:6) 积累，这对当前主流的 GBA1 病理机制功能丧失框架提出了挑战，并提示错义突变体可能产生毒性功能获得效应。重要的是，我们在戈谢病（GD）患者的脾脏和脑组织样本中检测到了 HexBMP(22:6_22:6)，确立了其作为人类生物标志物的临床相关性。总体而言，本研究展示了溶酶体谱分析在识别溶酶体相关疾病新型生物标志物方面的强大能力。
利益冲突声明
M.A.-R. 担任 Scenic Biotech 的科学顾问。所有其他作者均声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
迈克尔·J. 福克斯基金会，
，MJFF-023924
Arc 研究所，
美国国家科学基金会，
，DGE-1656518
美国国家人类基因组研究所
，ZIA HG200336-19
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据
CC-BY 4.0 国际许可协议
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发布于 2026 年 10 月 15 日。
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关键词：溶酶体脂质组学 · GBA1突变 · 己糖基双（单酰基甘油）磷酸酯 · 葡萄糖脑苷脂酶 · 毒性功能获得 · 生物标志物
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.13.758908v1?rss=1