药物结合路径的表征在实验上仍受瞬态中间态的限制，而在计算上则因其涉及常规分子动力学难以企及的长时间尺度而面临挑战。为应对这些挑战，我们将溶液核磁共振（NMR）滴定与加权系综（WE）增强采样模拟相结合，在原子尺度上解析奈玛特韦与 SARS-CoV-2 主蛋白酶结合的路径。NMR 滴定揭示了依赖于残基的异质性，涵盖快速、中速和慢速交换区间。WE 模拟通过提供未归属残基的信息，并补充时间分辨和三维结构背景，与 NMR 形成互补。我们刻画了两条不同结合路径上的关键相互作用，从动力学角度解释了参与耐药性的残基所发挥的作用，并捕捉到不同于未结合态或结合态采样所得的独特主链构象。我们建立的综合结合模型与构象选择和诱导契合相结合的机制一致：早期瞬态接触发生于残基 E47 和 L50，而变构运动则以远端结构域的残基 V204 为中心。WE 与滴定 NMR 的这种协同应用，使药物结合过程的表征比单独采用任一方法更为全面，并提供了一个整合框架，有望更广泛地用于界定结构—动力学关系及指导下一代抑制剂的设计。
通过药物与 SARS-CoV-2 主蛋白酶结合的动态路径揭示分子识别机制 | bioRxiv
跳转至主要内容
首页
关于
投稿
提醒 / RSS
搜索此关键词
高级搜索
最新结果
通过药物与 SARS-CoV-2 主蛋白酶结合的动态路径揭示分子识别机制
Daniel
Santos Perez
,
Grace
Arhin
,
Yao
Fu
,
Sean
McCarty
,
Shu-Hang
Lin
,
查看 ORCID 个人资料
Terra
Sztain
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753329
Daniel Santos Perez
密歇根大学
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Grace Arhin
密歇根大学
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Yao Fu
密歇根大学
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Sean McCarty
密歇根大学
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Shu-Hang Lin
密歇根大学
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Terra Sztain
密歇根大学
在 Google Scholar 上查找此作者
在 PubMed 上查找此作者
在本站搜索此作者
Terra Sztain 的 ORCID 记录
通信联系：
tsztain{at}umich.edu
摘要
信息/历史记录
指标
预览 PDF
摘要
药物结合路径的表征在实验上仍受瞬态中间体的限制，在计算上则因涉及常规分子动力学难以处理的长时间尺度而面临挑战。为应对这些挑战，我们将溶液核磁共振（NMR）滴定与加权系综（WE）增强采样模拟相结合，以原子级分辨率解析奈玛特韦的结合路径，其结合靶标为
SARS-CoV-2主蛋白酶。核磁共振（NMR）滴定揭示了随残基而异的异质性，涵盖快交换、中间交换和慢交换区间。加权系综（WE）模拟通过提供未归属残基的信息，并补充时间分辨和三维结构背景，与NMR形成互补。我们绘制了两条不同结合路径上的关键相互作用，为参与耐药性的残基提供了动力学解释，并捕获了不同于未结合态或结合态所采样构象的独特主链构象。我们的综合结合模型符合构象选择与诱导契合相结合的机制：早期瞬态接触发生于残基E47和L50，而变构运动则以远端结构域的V204残基为中心。WE与滴定NMR的这种协同应用，相较于单独使用任一方法，能够更全面地表征药物结合过程，并提供一个整合框架，有望更广泛地用于阐明结构与动力学之间的关系，以及指导下一代抑制剂的设计。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
先进网络基础设施协调生态系统：服务与支持
，BIO240047
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授权bioRxiv永久展示本预印本。
本预印本依据以下许可协议提供：
知识共享署名—非商业性使用4.0国际许可协议（CC-BY-NC 4.0）
。
返回顶部
上一篇
下一篇
发布于2026年9月28日。
下载PDF
电子邮件
感谢您有意帮助传播bioRxiv上的内容。
注意：索取您的电子邮件地址仅用于确认您是本文的发送者。
您的电子邮件地址
*
您的姓名
*
收件人
*
请输入多个地址，每个地址单独占一行，或分隔
用逗号分隔。
您将通过电子邮件发送以下内容
通过药物与 SARS-CoV-2 主蛋白酶的动态结合路径揭示分子识别机制
邮件主题
（您的姓名）向您转发了 bioRxiv 上的一个页面
邮件正文
（您的姓名）认为您可能希望查看 bioRxiv 网站上的此页面。
您的个人留言
验证码
此问题用于验证您是否为人类访客，并防止自动提交垃圾信息。
分享
通过药物与 SARS-CoV-2 主蛋白酶的动态结合路径揭示分子识别机制
Daniel
Santos Perez
,
Grace
Arhin
,
Yao
Fu
,
Sean
McCarty
,
Shu-Hang
Lin
,
Terra
Sztain
bioRxiv
2026.09.21.753329;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753329
分享本文：
复制
引文工具
通过药物与 SARS-CoV-2 主蛋白酶的动态结合路径揭示分子识别机制
Daniel
Santos Perez
,
Grace
Arhin
,
Yao
Fu
,
Sean
McCarty
,
Shu-Hang
Lin
,
Terra
Sztain
bioRxiv
2026.09.21.753329;
doi:
https://doi.org/10.64898/2026.09.21.753329
引文管理器格式
BibTeX
Bookends
EasyBib
EndNote（带标签）
EndNote 8（xml）
Medlars
Mendeley
Papers
RefWorks 带标签格式
Ref Manager
RIS
Zotero
推文小组件
Facebook 点赞
Google Plus One
学科领域
所有文章
动物行为与认知
(8051)
生物化学
(18821)
生物工程
(14946)
生物信息学
(44621)
生物物理学
(22683)
肿瘤生物学
(19802)
细胞生物学
(26986)
临床试验
(138)
发育生物学
(14018)
生态学
(21077)
流行病学
(2067)
进化生物学
(25515)
遗传学
(16211)
基因组学
(23576)
免疫学
(18771)
微生物学
(42666)
分子生物学
(18133)
神经科学
(93803)
古生物学
(703)
病理学
(2996)
药理学与毒理学
(5112)
生理学
(8151)
植物生物学
(16044)
科学的
传播与教育
(2099)
合成生物学
(4578)
系统生物学
(10264)
动物学
(2394)
关键词：药物结合路径 · SARS-CoV-2主蛋白酶 · 奈玛特韦 · 加权系综模拟 · 核磁共振滴定 · 分子识别机制
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753329v1?rss=1