小鼠前嗅核中 APOE4、年龄和性别的细胞类型特异性结构与功能特征

内容形式：摘要译文

作为晚发型阿尔茨海默病（AD）最强的遗传风险因素，人类APOE ε4等位基因可在明显病理改变出现之前改变神经元生理特性。然而，衰老和性别如何调节这些影响在前嗅核（AON）中的表现仍不清楚；AON是AD早期受累的脑区。本研究对成年和老年、两种性别的人源化APOE3（E3）和APOE4（E4）敲入小鼠急性AON脑片中的锥体细胞（PC）和中间神经元（IN）进行了全细胞记录及事后形态重建，发现结构、内在特性和突触等多个方面存在情境依赖性重塑。在PC中，形态特征普遍受到APOE基因型、年龄、性别及其交互作用的影响。在功能方面，老年E4 PC的静息膜电位较老年E3 PC更去极化。此外，后超极化幅度表现出显著的年龄×基因型交互作用，E4与E3之间差异的方向从成年期到老年期发生逆转。兴奋性突触事件频率表现出复杂的基因型、年龄和性别交互作用，而E4小鼠的抑制性突触事件幅度升高。相比之下，IN的改变范围要窄得多。形态变化仅限于树突长度，且仅在E4小鼠中受年龄和性别调节。在生理方面，基因型效应仅体现在动作电位幅度上，而衰老主要改变膜特性和兴奋性突触输入。总之，这些发现表明，APOE基因型通过与年龄和性别的交互作用，以细胞类型特异性的方式塑造AON神经元特性；这提示APOE4会形成改变的细胞状态，进而影响该环路对后续疾病相关应激的反应。

关键词：APOE4 · 前嗅核 · 神经元电生理 · 衰老 · 性别差异

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.21.753183v1?rss=1