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RNA聚合酶III（Pol III）活性增强和tRNA丰度升高通常与癌细胞生长相关，但单个Pol III基因及核心组分在功能上的必要性仍不明确，部分原因在于难以对高度保守的位点进行基因特异性扰动。在本研究中，我们开发了一种可诱导的CRISPR干扰平台，以及一个定制的单向导RNA（sgRNA）文库，可用于基因特异性靶向Pol III转录基因和Pol III机器。全基因组筛选在二倍体成纤维细胞和HEK293T细胞中鉴定出若干Pol III依赖性，其中多个起始甲硫氨酸tRNA基因是影响细胞适应性的最强依赖因素之一。出乎意料的是，尽管靶标受到了有效抑制，胶质母细胞瘤模型对单个Pol III基因及Pol III核心组分的抑制仍普遍不敏感。这些发现确立了一种广泛适用的策略，可用于基因特异性研究保守的Pol III基因；同时表明，胶质母细胞瘤模型能够耐受对Pol III基因及其机器的大范围扰动。
针对性 CRISPRi 筛选揭示 RNA 聚合酶 III 转录组具有出乎意料的韧性 | bioRxiv
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针对性 CRISPRi 筛选揭示 RNA 聚合酶 III 转录组具有出乎意料的韧性
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Alan
Gerber
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https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754042
Boris Simeonov
阿姆斯特丹大学医学中心，阿姆斯特丹自由大学
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RNA 聚合酶 III（Pol III）活性增强和 tRNA 丰度升高通常与癌细胞生长相关，但单个 Pol III 基因及核心组分在功能上的必要性仍不明确，部分原因在于难以对高度保守的基因座进行基因特异性扰动。在此，我们开发了一种可诱导的 CRISPR 干扰平台和定制的单向导 RNA（sgRNA）文库，可对 Pol III 转录的基因和 Pol】【。
III机制。全基因组筛选在二倍体成纤维细胞和 HEK293T 细胞中鉴定出多种对 Pol III 的依赖，其中多个起始甲硫氨酸 tRNA 基因是影响细胞适应性的最强依赖因素之一。出乎意料的是，尽管靶标受到有效抑制，胶质母细胞瘤模型对单个 Pol III 基因及 Pol III 核心组分的抑制仍基本不敏感。这些发现确立了一种针对保守 Pol III 基因进行基因特异性研究的通用策略，并表明胶质母细胞瘤模型能够耐受对 Pol III 基因及其机制的广泛扰动。
利益冲突声明
作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
荷兰研究理事会，
，VI.Vidi.193.107
阿姆斯特丹大学医学中心
，Starter Grant 4.04.127_SdJ.kb
版权
本预印本的版权持有者为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示该预印本的许可。
本文依据
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发布于 2026 年 9 月 27 日。
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靶向CRISPRi筛选揭示RNA聚合酶III转录组具有出乎意料的韧性
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2026.09.24.754042；
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靶向CRISPRi筛选揭示RNA聚合酶III转录组具有出乎意料的韧性
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bioRxiv
2026.09.24.754042；
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https://doi.org/10.64898/2026.09.24.754042
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关键词：CRISPRi筛选 · RNA聚合酶III · tRNA基因 · 基因依赖性 · 胶质母细胞瘤 · 转录调控
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754042v1?rss=1