激动剂化学型调节的少数可磷酸化残基塑造 GPCR 信号传导|北京沫之东生物技术有限公司

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摘要

GPCR信号传导的多样性通常被归因于细胞内磷酸化条形码：配体依赖性地修饰受体上的多个磷酸化残基，从而编码对下游转导因子的选择性募集。然而，受体是否普遍需要如此广泛的磷酸化修饰，仍不清楚。在此，我们表明，作为能量稳态的核心调节因子，黑皮质素-4受体（MC4R）仅凭少数经策略性定位的调节性磷酸化残基，便能实现极为多样且具有通路选择性的信号传导。对位于螺旋8和C端尾部的这些磷酸化残基进行系统研究后发现，它们对受体功能的影响各不相同，且在空间上彼此分隔。替换螺旋8中的S306会破坏β-arrestin2的募集、早期内体转运和ERK1/2的激活，同时显著改变所有受体变体中的Gα-cAMP信号传导。相比之下，C端远端区域的替换对β-arrestin2偶联和转运影响甚微，这表明这些区域在功能上并非冗余。令人意外的是，在不同受体变体中，Gαq/11和Gα12/13偶联通路的信号传导总体上仍受到限制，进一步证明这些磷酸化残基对信号通路具有特异性调控作用。值得注意的是，配体的化学类型会改变这些替换所产生的功能后果：setmelanotide能够选择性地恢复或增强特定受体突变所损害的通路信号传导。总之，我们的研究结果表明，GPCR信号传导的多样性并不一定需要广泛的磷酸化条形码。相反，MC4R仅利用少数空间组织有序的磷酸化残基，便能对转导因子的募集及下游信号传导进行差异化调控，而配体化学则决定了如何进入这一调控景观。

印度理工学院查谟分校生物科学与生物工程系，印度查谟和克什米尔邦查谟 181221；

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Sarfraz Ahmed

印度理工学院查谟分校生物科学与生物工程系，印度查谟和克什米尔邦查谟 181221；

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Mahek Agrawal

印度科学教育与研究学院博帕尔分校（IISERB）生物科学系，印度中央邦博帕尔 462066；

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Neeraj Soni

印度理工学院查谟分校生物科学与生物工程系，印度查谟和克什米尔邦查谟 181221；

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Punita Kumari

印度科学教育与研究学院博帕尔分校（IISERB）生物科学系，印度中央邦博帕尔 462066；

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Mithu Baidya

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通信作者：

mithu.baidya{at}iitjammu.ac.in

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GPCR 信号传导的多样性通常归因于细胞内磷酸化条形码；在这一机制中，配体依赖性地修饰多个受体磷酸化位点，从而编码对下游转导因子的选择性募集。然而，这种广泛的受体磷酸化是否普遍必需，仍不清楚。

在此，我们表明，作为能量稳态的核心调节因子，黑皮质素-4受体（MC4R）通过少数经过策略性定位的调节性磷酸化残基，实现了极其多样且具有通路选择性的信号传导。对位于螺旋 8 和 C 端尾部的这些磷酸化残基进行系统研究，揭示了它们对受体功能具有不同且空间分隔的作用。替换螺旋 8 中的 S306 残基会扰乱 β-arrestin2 的募集、早期内体运输和 ERK1/2 激活，同时显著改变所有受体变体中的 Gα-cAMP 信号传导。相比之下，远端 C 端残基的替换对 β-arrestin2 偶联和运输影响甚微，表明这些区域在功能上并非冗余。令人惊讶的是，在不同受体变体中，Gαq/11 和 Gα12/13 偶联通路的信号传导仍基本受到限制，这进一步证明了这些磷酸化残基对信号通路具有特异性调控作用。值得注意的是，配体的化学类型会重塑这些替换所产生的功能后果：setmelanotide 可选择性地恢复或增强因特定受体突变而受损的通路信号传导。总之，我们的研究结果表明，GPCR 信号传导的多样性并不一定需要广泛的磷酸化条码。相反，MC4R 利用数量有限、空间组织有序的磷酸化残基，对转导蛋白的结合及下游信号传导进行差异化调控；而配体化学性质则决定了这一调控格局如何被利用。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

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发布于 2026 年 10 月 14 日。

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由激动剂化学类型调节的稀疏可磷酸化残基塑造 GPCR 信号传导

Madhurjya Protim

Borah

Sarfraz

Ahmed

Mahek

Agrawal

Neeraj

Soni

Punita

Kumari

Mithu

Baidya

bioRxiv

2026.10.06.756976;

doi:

https://doi.org/10.64898/2026.10.06.756976

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由激动剂化学类型调节的稀疏可磷酸化残基塑造 GPCR 信号传导

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Borah

Sarfraz

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Mahek

Agrawal

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Soni

Punita

Kumari

Mithu

Baidya

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doi:

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关键词：G蛋白偶联受体（GPCR） · 黑皮质素-4受体（MC4R） · 受体磷酸化 · 配体偏向性信号传导 · β-arrestin2募集 · 激动剂化学型

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756976v1?rss=1

来源出处

激动剂化学型调节的少数可磷酸化残基塑造 GPCR 信号传导 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756976v1?rss=1