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理解遗传、分子和实验扰动的影响，对于解析细胞机制和指导生物医学干预至关重要。现有计算方法通常针对单一任务而设计，例如预测扰动响应、表征下游转录效应或对扰动组合进行建模，因此无法提供一个统一框架，在学习可解释的扰动表征的同时，对下游效应开展因果分析并表征条件依赖性响应。我们提出了 SHERLOCK，这是一种用于单细胞扰动分析的可解释深度生成框架，将扰动效应表示为对潜在基线细胞状态的结构化干预。SHERLOCK 学习具有相关性和稀疏性的扰动表征，并根据共同的转录响应对遗传扰动和药物扰动进行组织。% 通过将扰动表述为结构因果模型中的干预，该框架能够在明确的可识别性假设下，对扰动的下游转录效应进行反事实估计。同一框架还可量化扰动响应在不同条件下的变化，并以组合方式对组合扰动进行建模，从而预测留出的扰动组合并对遗传相互作用进行分类。在全基因组规模的 CRISPR 扰动数据集、化学扰动数据集和空间扰动数据集中，SHERLOCK 能够重建与已知生物学通路和药理学特性一致的扰动关系，识别条件依赖性响应，并预测组合扰动效应。综上，SHERLOCK 为扰动效应的可解释性分析与因果分析提供了一个统一框架，涵盖多样化的单细胞扰动实验
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理解遗传、分子及实验扰动的效应，对于解析细胞机制和指导生物医学……至关重要
干预。
现有计算方法通常针对单一任务设计，例如预测扰动响应、表征下游转录效应或对扰动组合进行建模，因此无法提供一个统一框架，在学习可解释的扰动表征的同时，实现对下游效应的因果分析以及对条件依赖性响应的表征。
我们提出了 SHERLOCK，这是一种用于单细胞扰动分析的可解释深度生成框架，将扰动效应表示为对潜在基线细胞状态的结构化干预。
SHERLOCK 学习具有相关性和稀疏性的扰动表征，并依据共享的转录响应对遗传扰动和药物扰动进行组织。
通过将扰动表述为结构因果模型中的干预，该框架能够在明确的可识别性假设下，对扰动的下游转录效应进行反事实估计。同一框架还可量化扰动响应如何随条件变化，并以组合式建模方式对组合扰动进行建模，从而预测留出的扰动组合并对遗传相互作用进行分类。
在全基因组尺度的 CRISPR 扰动、化学扰动和空间扰动数据集中，SHERLOCK 能够重建与已知生物学通路和药理学特性一致的扰动关系，识别条件依赖性响应，并预测组合扰动效应。总体而言，SHERLOCK 为在多种单细胞扰动实验中对扰动效应开展可解释性分析和因果分析提供了统一框架。
利益冲突声明
M.Z.、J.D.M.、L.S.、J.L.M 和 E.A. 是一项临时专利申请中列明的发明人
与本研究所述方法相关的申请。其余作者声明不存在利益冲突。
已声明的资助方信息
美国国家人类基因组研究所
，R21HG012639
陈—扎克伯格倡议（美国），
，2022-253560
美国国立卫生研究院
，R35HG011941
，R01CA304906
，GG016982
美国国家科学基金会
，2146007
版权
本预印本的版权持有人为作者／资助方，其已授予 bioRxiv 永久展示本预印本的许可。
本预印本依据
CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议
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发布于2026年9月26日。
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Azizi
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2026.09.25.754573；
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SHERLOCK：结构化表征学习与因果推断，针对
下游扰动效应
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2026.09.25.754573;
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关键词：单细胞扰动分析 · 因果推断 · 结构因果模型 · 深度生成模型 · 转录组学 · 遗传相互作用预测
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754573v1?rss=1