机制选择性深度突变扫描区分ERCC2疾病表型

内容形式：摘要译文

致病性 ERCC2 变异可导致着色性干皮病（XP）、毛发硫营养不良症（TTD）或两者兼有，但变异效应评分通常仅被解读为致病性的衡量指标，而不用于判定受损的是哪种疾病机制。ERCC2 编码的 TFIIH 亚基 XPD 同时参与核苷酸切除修复和转录。我们采用酵母互补深度突变扫描，测量了几乎所有 XPD 氨基酸替换的效应。该测定具有机制选择性：其结果主要反映与转录相关的功能，在 p44 界面处表现出显著的不耐受性；相比之下，许多影响 DNA 结合和解旋酶活性的氨基酸替换，其适应度仍接近野生型。因此，TTD 变异的适应度远低于 XP 变异。计算预测工具对致病变异与良性变异的区分能力在不同表型间相近，但在测试的全部 73 种预测工具中，DMS 区分 XP 与 TTD 变异的能力最佳。按表型特异性校准 ACMG/AMP 标准后，TTD 获得了支持致病和良性的双向证据，而 XP 则主要获得支持致病的证据。因此，功能测定的选择性常被视为一种局限，但它实际上能够揭示疾病机制，并有助于基于表型解读变异。

关键词：ERCC2变异 · 深度突变扫描 · 核苷酸切除修复 · 转录功能 · 着色性干皮病 · 毛发硫营养不良症

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.24.754105v1?rss=1