尽管序列发生分化，内在无序区的 Exitron 型剪接仍在有颌脊椎动物中反复出现：TARDBP 中的供体近端顺式调控|北京沫之东生物技术有限公司

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内在无序区（IDR）介导分子相互作用，但也可能促进异常自我缔合。若供体位点嵌于编码 IDR 的序列中，外显子内含子型剪接（exitron-type splicing）便可移除这些序列，使其同时发挥蛋白质编码和剪接调控作用。然而，IDR 的氨基酸序列往往快速分化，这引出了一个问题：其编码序列是否以及如何支持跨物种的 IDR 去除型剪接。利用有颌脊椎动物的 RNA-seq 数据，我们鉴定出一些预测可去除大部分 IDR、同时保留已注释结构区域的剪接事件。跨物种比较显示，供体位点侧翼的核苷酸序列一致性高于预期；该预期是基于编码相同氨基酸序列的同义替代所推算的。编码 TDP-43 的 TARDBP 为研究编码序列如何兼具 IDR 编码与调控外显子内含子型剪接功能提供了模型。尽管脊椎动物 TARDBP 的末端区域在序列上存在差异，它们仍能在人体细胞中支持这种剪接。在真骨鱼类中，TARDBP 的全基因组复制旁系同源基因（tardbpa 和 tardbpb）编码组成相似的无序尾部，但在 IDR 去除型外显子内含子剪接方面存在显著差异。在斑马鱼微基因中进行供体位点近端的互换替换，可改变供体位点选择，并调节保留 IDR 与去除 IDR 的转录本之间的比例。在相应的报告系统中，这些替换还改变了蛋白质产物的比例以及细胞质斑点的形成。这些发现表明，尽管序列发生分化，IDR 去除型外显子内含子剪接仍可在不同物种中反复出现；TARDBP 的供体位点近端序列既编码 IDR 片段，也调控 IDR 的保留，从而将 RNA 加工与蛋白质行为联系起来。

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内在无序区（IDR）介导分子相互作用，但也可能促进异常的自我缔合。若在编码 IDR 的序列中嵌入剪接供体位点，exitron 型剪接便可移除这些序列，使其同时具有蛋白质编码和剪接调控功能。然而，IDR 的氨基酸序列往往快速分化，这引出了一个问题：其编码序列是否以及如何在不同物种中支持去除 IDR 的剪接。通过分析有颌类脊椎动物的 RNA-seq 数据，我们鉴定出一些预测可移除大部分 IDR、同时保留已注释结构区域的事件。在不同物种间，供体位点侧翼核苷酸的一致性高于编码相同氨基酸序列的同义替代所预期的水平。

编码 TDP-43 的 TARDBP 为研究编码序列如何同时编码 IDR 并调控 exitron 型剪接提供了一个模型。不同脊椎动物中序列存在差异的 TARDBP 末端区域，均可在人体细胞中支持这种剪接。在硬骨鱼类中，TARDBP 的全基因组复制同源基因（tardbpa 和 tardbpb）编码组成相似的无序尾部，但在去除 IDR 的 exitron 型剪接方面差异显著。在斑马鱼微型基因中，对供体位点近端序列进行互换替换，可改变供体位点的选择，并改变保留 IDR 与去除 IDR 的转录本之间的比例。在相应的报告系统中，这些替换改变了蛋白质产物的比例以及细胞质斑点的形成。这些发现表明，尽管序列存在分化，去除 IDR 的 exitron 型剪接仍可反复出现；而 TARDBP 的供体位点近端序列既编码 IDR 片段，也并

调控 IDR 的包含，将 RNA 加工与蛋白质行为联系起来。

利益冲突声明

A.S. 和 O.O. 是 WO2022113799 的发明人，该专利涵盖靶向 TARDBP exitron 的反义寡核苷酸；该专利已在日本和美国获得授权，欧洲申请目前正在审查中。A.S.、T.Y. 和 O.O. 是 WO2023204313 的发明人，该专利涵盖短型 TDP-43 的聚集抑制功能。A.S.、S.K. 和 O.O. 是 WO2025234407 和 WO2026009728 的发明人，这两项专利涵盖靶向 TARDBP exitron 的其他反义寡核苷酸设计；这些申请尚在审理中。所有专利申请均已转让给新潟大学。其余作者声明不存在利益冲突。

已声明的资助方信息

日本学术振兴会

，JP24K22094

，JP25K02462

版权

该预印本依据

CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可协议

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发布于2026年10月6日。

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2026.10.06.756961；

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尽管序列发生分化，固有无序区的 exitron 型剪接仍在有颌脊椎动物中反复出现：TARDBP 中的供体近端顺式调控

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关键词：外显子内含子型剪接 · 内在无序区 · TARDBP · 顺式调控 · 脊椎动物比较研究

原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756961v1?rss=1

来源出处

尽管序列发生分化，内在无序区的 Exitron 型剪接仍在有颌脊椎动物中反复出现：TARDBP 中的供体近端顺式调控 https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.10.06.756961v1?rss=1