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哺乳动物DNA甲基化的表观遗传性传递依赖于DNMT1及其E3泛素连接酶辅因子UHRF1。在新复制的染色质中，UHRF1对半甲基化DNA和组蛋白H3 N端尾部的识别，可引导H3K14、H3K18和/或H3K23发生单泛素化，从而招募DNMT1。尽管已知UHRF1能够在单条H3尾部沉积多个单泛素化标记，且DNMT1通过串联泛素相互作用基序识别这种状态，但促进连续泛素化的机制以及多重单泛素化的生物学功能仍不清楚。在此，我们发现，UHRF1通过其串联Tudor结构域（TTD）中Tudor 2区域内一个此前未被表征的LGDDSL环，直接结合自身产生的单泛素化H3产物，从而促进进一步的泛素沉积。破坏这种泛素读取活性会损害H3多重单泛素化，并加速晚复制、CpG稀疏基因组区域内DNA甲基化的丧失；这些区域是癌细胞和衰老细胞中部分甲基化结构域（PMD）的典型特征。这些甲基化缺陷与破坏UHRF1泛素连接酶活性时观察到的缺陷相重叠，为H3泛素化的写入和读取均有助于维持CpG稀疏区域DNA甲基化提供了相互印证的证据。综上，这些发现确立了一种泛素前馈式读写机制，该机制生成多重单泛素化H3，并在哺乳动物甲基组中易受影响的基因组区域保障DNMT1依赖的DNA甲基化维持。
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前馈式 UHRF1 读写机制支持 CpG 稀疏区域的 H3 多位点单泛素化和 DNA 甲基化维持
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Joel A Hrit，
Rochelle L Tiedemann，
Vincent J Sartori，
Ashley K Wiseman，
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Scott B. Rothbart
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哺乳动物 DNA 甲基化的表观遗传性遗传】【。
需要 DNMT1 及其 E3 泛素连接酶辅因子 UHRF1。在新复制的染色质中，UHRF1 对半甲基化 DNA 和组蛋白 H3 N 端尾部的识别，可引导其催化 H3K14、H3K18 和/或 H3K23 单泛素化，从而招募 DNMT1。尽管已有研究发现，UHRF1 能在单个 H3 尾部沉积多个单泛素标记，且 DNMT1 可通过串联泛素相互作用基序识别这种状态，但促进连续泛素化的机制以及多重单泛素化的生物学功能仍不清楚。在此，我们发现，UHRF1 可通过其串联 Tudor 结构域（TTD）中 Tudor 2 内此前未被表征的 LGDDSL 环，直接结合其生成的单泛素化 H3 产物，从而促进进一步沉积泛素。破坏这种泛素识读活性会损害 H3 多重单泛素化，并加速晚复制、CpG 稀疏基因组区域中的 DNA 甲基化丢失；这些区域是癌症细胞和衰老细胞中部分甲基化结构域（PMD）的典型特征。此类甲基化缺陷与破坏 UHRF1 泛素连接酶活性所观察到的缺陷相重叠，为 H3 泛素化的写入和读取均有助于维持 CpG 稀疏区域 DNA 甲基化提供了相互印证的证据。综上，这些发现确立了一种泛素前馈式读写机制，该机制可生成多重单泛素化 H3，并在哺乳动物甲基组中易受影响的基因组区域维持 DNMT1 依赖的 DNA 甲基化。
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关键词：UHRF1 · H3多重单泛素化 · DNA甲基化维持 · DNMT1 · CpG稀疏区域 · 泛素前馈式读写机制
原文链接：https://www.biorxiv.org/content/10.64898/2026.09.25.754493v1?rss=1